Inmunodepresores, tolerógenos e inmunoestimulantes

 La respuesta inmune

El sistema inmune evolucionó para discriminar entre lo propio y lo no propio o ajeno. La inmunidad innata (inmunidad natural) es primitiva, no requiere estimulación, y es de afinidad relativamente pequeña, pero es ampliamente reactiva. La inmunidad adaptativa (inmunidad aprendida) es un antígeno específico y depende de la exposición antigénica o sensibilización del antígeno y puede tener una alta afinidad. Los dos componentes de la inmunidad trabajan de manera estrecha y el sistema inmune innato es más activo tempranamente en la respuesta inmune y en la inmunidad adaptativa, con el paso del tiempo se hace progresivamente dominante. 

Los principales efectores de la inmunidad innata son complementos, granulocitos, monocitos/macrófagos, células NK, mastocitos y basófilos. Los principales efectores de la inmunidad adaptativa son los linfocitos B y T. Los linfocitos B producen anticuerpos; los linfocitos T funcionan como células auxiliares, citolíticas y reguladoras (supresoras).

Inmunosupresión 

Los medicamentos inmunosupresores se utilizan para amortiguar la respuesta inmune en el trasplante de órganos y la enfermedad autoinmune. 

 En el trasplante, las principales clases de medicamentos inmunosupresores que se usan en la actualidad son los siguientes: • Glucocorticoides. • Inhibidores de calcineurina. • Agentes antiproliferativos/antimetabólicos. • Biológicos (anticuerpos).

Enfoque general para la terapia de trasplante de órganos 

La terapia del trasplante de órganos se organiza en torno a cinco principios generales. 

1. Prepare cuidadosamente al paciente y seleccione la mejor disponibilidad HLA compatible con el tipo de sangre ABO para la donación de órganos.

2. Emplee terapia inmunosupresora múltiple; use varios agentes simultáneamente, cada uno de los cuales se dirige a un objetivo molecular diferente dentro de la respuesta del aloinjerto.

3. Emplee protocolos de fármaco de mantenimiento de dosis bajas e inducción intensiva; se requiere una mayor inmunosupresión para obtener un injerto temprano o para tratar el rechazo establecido que para mantener la inmunosupresión a largo plazo.

4. Se requiere una investigación de cada episodio de disfunción del trasplante, incluyendo la evaluación de la recurrencia de la enfermedad, el rechazo, la toxicidad de los medicamentos, y la infección (teniendo en cuenta que los diversos problemas pueden y coexisten a menudo). 

5. Reduzca la dosis o suspenda el medicamento si la toxicidad excede los beneficios

Ciclosporina 

Mecanismo de acción. La ciclosporina forma un complejo con la ciclofilina, una proteína del receptor citoplasmático presente en las células blanco. Este complejo se une a la calcineurina, inhibiendo la desfosforilación estimulada por el Ca2+ del componente citosólico del NFAT. Cuando el NFAT citoplasmático es desfosforilado, se transloca al núcleo y forma complejos con componentes nucleares requeridos para la activación completa de las células T, incluyendo las de transactivación de IL-2 y otros genes de linfocinas. 

La actividad de la fosfatasa de calcineurina se inhibe después de la interacción física con el complejo de ciclosporina con ciclofilina. A nivel de la función del sistema inmune, la ciclosporina suprime alguna inmunidad humoral, pero es más eficaz contra los mecanismos inmunes dependientes de las células T o aquellos rechazos de trasplantes subyacentes y algunas formas de autoinmunidad

Medicamentos antiproliferativos y antimetabólicos 

Mecanismo de acción. El sirolimús inhibe la activación de los linfocitos T y la proliferación en un punto posterior de los receptores de IL-2 y otros receptores del factor de crecimiento de las células T

 Al igual que la ciclosporina y el tacrolimús, la acción terapéutica del sirolimús requiere la formación de un complejo con una inmunofilina, en este caso FKBP-12. El complejo sirolimús-FKBP-12 no afecta la actividad de la calcineurina; más bien, se une e inhibe la proteína cinasa mTOR, que es una enzima clave en la progresión del ciclo celular. La inhibición de mTOR bloquea la progresión del ciclo celular en la fase de transición G1 → S

Usos terapéuticos. 

El sirolimús está indicado para la profilaxis del rechazo de trasplante de órganos, habitualmente en combinación con una dosis reducida de inhibidor de calcineurina y glucocorticoides. 

El sirolimús se ha usado con glucocorticoides y micofenolato para prevenir el daño renal permanente. Los regímenes de dosificación de sirolimús son relativamente complejos, y las concentraciones sanguíneas que se eligen como objetivos por lo general fluctúan entre 5 y 15 ng/mL. Se recomienda que la dosis de mantenimiento diario se reduzca en aproximadamente un tercio en los pacientes con hepatopatías

Toxicidad. 

El uso de sirolimús en pacientes con trasplante renal se asocia con un aumento en el colesterol sérico y los triglicéridos dependiente de la dosis que pueden requerir tratamiento. Aunque la inmunoterapia con sirolimús per se no es considerada nefrotóxica, los pacientes tratados con ciclosporina más sirolimús tienen deterioro de la función renal en comparación con los pacientes tratados con ciclosporina sola. El sirolimús puede empeorar la proteinuria y debe usarse con precaución en pacientes con GFR por debajo del 30% o proteinuria; estas condiciones pueden empeorar la insuficiencia renal