agentes antimicóticos

 

Antimicóticos sistémicos: fármacos para el tratamiento de infecciones micóticas invasoras profundas

Anfotericina B 

La actividad antimicótica de la anfotericina B depende principalmente de su capacidad para unirse al ergosterol en la membrana de hongos sensibles. Desde hace tiempo, se considera que la anfotericina B forma poros o canales que aumentan la permeabilidad de la membrana y permiten la fuga de moléculas e iones citosólicos, lo que conlleva a la pérdida de la integridad de la membrana

ABCD. La dispersión coloidal de anfotericina B contiene cantidades aproximadamente equimolares de anfotericina B y sulfato de colesterilo formuladas para inyección. Al igual que la C-AMB, la ABCD forma una solución coloidal cuando se reconstituye en solución acuosa. La ABCD proporciona niveles sanguíneos mucho más bajos que la C-AMB en humanos. En un estudio practicado en pacientes con fiebre neutropénica, en el cual se comparó ABCD diaria (4 mg/kg) con C-AMB (0.8 mg/kg), los escalofríos y la hipoxia fueron significativamente más frecuentes en pacientes con ABCD que con C-AMB. La hipoxia se asoció con reacciones febriles graves

ADME (absorción, distribución, metabolismo y excreción) 

De todas las formulaciones de anfotericina B, la absorción gastrointestinal es insignificante, y la administración intravenosa está indicada para uso sistémico. En el plasma, la anfotericina B está unida en más del 90% a las proteínas

Actividad antimicótica

La anfotericina B tiene actividad clínica útil contra un amplio espectro de hongos patógenos, incluyendo Candida spp., Cryptococcus neoformans, Blastomyces dermatitidis, Histoplasma capsulatum, Sporothrix schenckii, Coccidioides spp., Paracoccidioides brasiliensis, Aspergillus spp., Penicillium marneffei, Fusarium spp. y Mucorales. La anfotericina B tiene actividad limitada contra el protozoo Leishmania spp. y Naegleria fowleri. El medicamento no tiene actividad antibacteriana

Imidazoles y triazoles 

Los antimicóticos azoles incluyen dos clases amplias, imidazoles y triazoles. De los medicamentos en el mercado de Estados Unidos actualmente, el clotrimazol, miconazol, ketoconazol, econazol, butoconazol, oxiconazol, sertaconazol, sulconazol, tioconazol y el luliconazol son imidazoles; el efinaconazol, terconazol, itraconazol, fluconazol, voriconazol, posaconazol y el isavuconazol son triazoles

Actividad antimicótica 

Los azoles como grupo tienen actividad clínicamente útil contra C. albicans, Candida tropicalis, Candida parapsilosis, C. neoformans, Blastomyces dermatitidis, H. capsulatum, Coccidioides spp., Paracoccidioides brasiliensis y los hongos de la tiña (los dermatofitos). Aspergillus spp., Scedosporium apiospermum (Pseudallescheria boydii), Fusarium y Sporothrix schenckii son de susceptibilidad intermedia

Resistencia 

En C. albicans, la resistencia al azol puede deberse en parte a la acumulación de mutaciones en ERG11, el gen que codifica la diana azol, 14-α-esterol desmetilasa. El aumento del eflujo de azol por la sobreexpresión de ABC y/o los principales transportadores de la superfamilia facilitadora imparten resistencia al azol en C. albicans y C. glabrata.

Ketoconazol. 

El ketoconazol, administrado por vía oral, ha sido reemplazado por el itraconazol, excepto cuando el menor costo del ketoconazol supera la ventaja del itraconazol. El ketoconazol está disponible para uso tópico

Itraconazol. 

El itraconazol es un triazol que carece de la supresión de corticosteroides asociado con ketoconazol mientras conserva la mayoría de las propiedades farmacológicas del ketoconazol y extiende el espectro antimicótico. Es importante destacar que, contrario a los imidazoles, el itraconazol tiene actividad contra Aspergillus spp. El itraconazol ha sido reemplazado por otros triazoles en el tratamiento de infecciones por hongos invasivos, pero continúa siendo un importante agente profiláctico en la prevención de infecciones por hongos en algunos pacientes (p. ej., pacientes con CGD).

Usos terapéuticos. 

El itraconazol es el fármaco de elección para pacientes con infecciones indolentes no meníngeas por B. dermatitidis, H. capsulatum, P. brasiliensis y Coccidioides immitis. El fármaco también es útil en el tratamiento de la aspergilosis invasora indolente fuera del CNS, en particular después de que la infección se ha estabilizado con anfotericina B. Aproximadamente la mitad de los pacientes con onicomicosis subungueal distal responden al itracona

El itraconazol no se recomienda para el tratamiento de mantenimiento de la meningitis criptococócica en pacientes infectados por HIV debido a la alta incidencia de recaidas

Dosificación. 

En el tratamiento de micosis profundas, se administra una dosis de carga de 200 mg de itraconazol, tres veces al día durante los primeros 3 días. Después de las dosis de carga, se administran dos cápsulas de 100 mg dos veces al día con alimentos. Las dosis divididas pueden aumentar el AUC. Para la terapia de mantenimiento de pacientes infectados por HIV con histoplasmosis diseminada, se usan 200 mg una vez al día. La onicomicosis se puede tratar con 200 mg una vez al día, durante 12 semanas o, en infecciones aisladas de las uñas, con ciclos mensuales de 200 mg, dos veces al día durante una semana, precedido por un periodo de 3 semanas sin terapia

Equinocandinas

Las equinocandinas son lipopéptidos cíclicos con un núcleo hexadepsipéptido. Tres equinocandinas están aprobadas para uso clínico: la caspofungina, la anidulafungina y la micafungina. Todas actúan a través del mismo mecanismo, pero difieren en las propiedades farmacológicas. Los hongos que son susceptibles a las equinocandinas incluyen Candida y Aspergillus spp

Características farmacológicas generales

 Mecanismo de acción. 

Las equinocandinas inhiben la síntesis de 1,3-β-d-glucano, que es un componente esencial de la pared celular de los hongos y se requiere para la integridad celular. Actividad antimicótica. Las equinocandinas exhiben actividad fungicida contra especies de Candida. Por el contrario, son fungistáticos contra especies de Aspergillus y causan cambios morfológicos en los filamentos. Las equinocandinas no parecen tener actividad clínicamente útil contra hongos dimórficos, tales como H. capsulatum, no tienen actividad contra C. neoformans, Trichosporon spp., Fusarium spp. o agentes de mucormicosis. 

Resistencia. 

La resistencia a la equinocandina ha surgido como un problema clínico y el resultado de mutaciones que conducen a sustituciones de aminoácidos en las subunidades Fks del glucano sintasa. Los transportadores multifármacos no parecen jugar un papel en la resistencia a la equinocandina. Las mutaciones que confieren resistencia se producen en dos regiones “calientes” conservadas de FKS1 en C. albicans y en FKS1 y FKS2 en C. glabrata. El complejo de Candida parapsilosis y Candida guilliermondii muestran una reducción de la susceptibilidad a la equinocandina in vitro en comparación con otras especies de Candidas debido a polimorfismos inherentes en las regiones de puntos calientes de Fks