Andrógenos y tracto reproductor masculino

 Testosterona y otros andrógenos 

En los hombres, la testosterona es el principal andrógeno segregado. Las células de Leydig sintetizan la mayoría de la testosterona por las vías que se muestran en la figura 45-1. En las mujeres, la testosterona también es el andrógeno principal y se sintetiza en el corpus luteum y la corteza suprarrenal por vías similares. Los precursores de testosterona, la androstenediona y la dehidroepiandrosterona (DHEA) son andrógenos débiles, los cuales pueden convertirse periféricamente en testosterona.

Secreción y transporte de testosterona 

 La secreción de testosterona es mayor en hombres que en mujeres en casi todas las etapas de la vida, una diferencia que explica muchas de las otras disparidades existentes entre hombres y mujeres. En el primer trimestre del embarazo, en el útero, los testículos fetales comienzan a segregar testosterona, factor principal en la diferenciación sexual masculina, probablemente estimulada por la hCG de la placenta. Al comienzo del segundo trimestre, la concentración sérica de testosterona es cercana a la de la mediana edad, aproximadamente 250 ng/dL. 

La producción de testosterona cae hacia el final del segundo trimestre, pero al nacimiento, el valor vuelve a ser de cerca de 250 ng/dL, posiblemente debido a la estimulación de las células fetales de Leydig por parte de la LH de la glándula pituitaria fetal. El valor de testosterona vuelve a caer en los primeros días después del nacimiento, pero aumenta y alcanza un máximo de aproximadamente 250 ng/dL a los 2-3 meses después del mismo y disminuye a menos de 50 ng/dL en 6 meses, donde permanece hasta la pubertad. 

En las mujeres, la LH estimula el corpus luteum (formado a partir del folículo después de la liberación del óvulo) para segregar testosterona. Sin embargo, en circunstancias normales, el estradiol y la progesterona, no la testosterona, son los principales inhibidoras de la secreción de LH en las mujeres.

Metabolismo de la testosterona a los compuestos activos e inactivos La testosterona tiene muchos efectos diferentes en los tejidos, tanto directamente como a través de su metabolismo a dihidrotestosterona y estradiol 

La enzima 5α-reductasa cataliza la conversión de testosterona en dihidrotestosterona. La dihidrotestosterona se une al AR con mayor afinidad que la testosterona y activa la expresión génica de manera más eficiente

Efectos fisiológicos y farmacológicos de los andrógenos 

La testosterona es el principal andrógeno circulante en los hombres. Al menos tres mecanismos contribuyen a los diversos efectos de la testosterona: 

 • unión directa al AR

 • conversión en ciertos tejidos a dihidrotestosterona, que también se une al AR

• conversión a estradiol, que se une al receptor de estrógeno

Efectos que ocurren mediante el receptor de estrógenos 

Ciertos efectos de la testosterona están mediados por su conversión a estradiol, catalizada por CYP19 (aromatasa). En casos raros en hombres deficientes en CYP19 o el receptor de estrógeno, las epífisis no se fusionan, y el crecimiento de los huesos largos continúa indefinidamente; además, tales pacientes son osteoporóticos. La administración de estradiol corrige las anomalías óseas en pacientes con deficiencia de aromatasa, pero no en aquellos con un defecto del receptor de estrógeno. Debido a que los hombres tienen huesos más grandes que las mujeres, y los huesos expresan el AR, la testosterona también puede tener un efecto sobre los huesos a través del AR

Efectos de los andrógenos en las diferentes etapas de la vida 

En el útero 

 Cuando los testículos fetales, estimulados por hCG, comienzan a segregar testosterona alrededor de la octava semana de gestación, la alta concentración local de testosterona alrededor de los testículos estimula los conductos wolffianos cercanos para diferenciar los genitales internos en el varón: el epidídimo, el conducto deferente y las vesículas seminales. En el anlage de los genitales externos, la testosterona se convierte en dihidrotestosterona, que causa el desarrollo de los genitales externos masculinos. El aumento de la testosterona al final de la gestación puede dar como resultado un mayor crecimiento fálico.

Infancia 

Las consecuencias del incremento de la secreción de la testosterona por los testículos, durante los primeros meses de vida, no son aún conocidos.

Pubertad 

La pubertad en el varón comienza a una edad promedio de 12 años con un aumento en la secreción de FSH y LH desde los gonadotropos, estimulada por una mayor secreción de GnRH desde el hipotálamo. La mayor secreción de FSH y LH estimula los testículos. El aumento en la producción de testosterona por las células de Leydig y el efecto de la FSH en las células de Sertoli estimulan el desarrollo de los túbulos seminíferos, que eventualmente producen espermatozoides maduros. 

El aumento de la secreción de testosterona en la circulación sistémica afecta a muchos tejidos simultáneamente, y los cambios en la mayoría de ellos ocurren gradualmente durante el curso de varios años. El falo se agranda en longitud y anchura, el escroto se vuelve rugoso, y la próstata comienza a segregar el fluido que contribuye al semen, la piel se vuelve más gruesa y grasosa debido al aumento de la producción de sebo, lo que contribuye al desarrollo del acné. 

El vello sexual comienza a crecer, inicialmente vello púbico y axilar, luego vello en la parte inferior de las piernas y finalmente otro vello corporal y facial. La masa muscular y la fuerza, especialmente de la cintura escapular, aumentan y la grasa subcutánea disminuye. El crecimiento óseo epifisiario se acelera, lo que da como resultado la aceleración del crecimiento puberal, pero la maduración epifisiaria lleva eventualmente a la desaceleración y luego al cese del crecimiento. El hueso también se vuelve más grueso. La eritropoyesis aumenta, lo que da como resultado mayores concentraciones de hematócrito y hemoglobina en hombres que en niños o mujeres. La laringe se engrosa, dando como resultado una voz más grave. 

Adultez 

La concentración de testosterona en suero y las características del hombre adulto se mantienen en gran parte durante la adultez temprana y la mediana edad. Un cambio durante este tiempo es el desarrollo gradual de la calvicie de patrón masculino, que comienza con la recesión del cabello en las sienes o en el vértice. Otras dos condiciones son de gran importancia médica. Una de ellas es la hiperplasia prostática benigna, que se produce en un grado variable en casi todos los hombres, obstruyendo a veces el flujo de orina por compresión de la uretra debido a la próstata. Este desarrollo está mediado por la conversión de testosterona en dihidrotestosterona por la 5α-reductasa II en las células prostáticas. El otro cambio es el desarrollo del cáncer de próstata. Aunque no hay evidencia directa que sugiera que la testosterona causa la enfermedad, el cáncer de próstata depende de la estimulación con andrógenos. Esta dependencia es la base del tratamiento del cáncer de próstata metastásico al disminuir la concentración de testosterona en suero o al bloquear su acción en el receptor.

Senescencia 

A medida que los hombres envejecen, la concentración de testosterona disminuye gradualmente y la concentración de SHBG aumenta de manera gradual, de modo que a los 80 años la concentración total de testosterona es de aproximadamente 80% y la testosterona libre es de casi 40% en los hombres a los 20 años. Este descenso de la testosterona en suero podría contribuir a varios otros cambios que ocurren con el aumento de la edad en los hombres, como la disminución de la energía, la libido, la masa y la fuerza muscular y la densidad mineral ósea, así como un aumento de la masa grasa y las fracturas. La privación de andrógenos también conduce a la resistencia a la insulina, la obesidad troncular y los lípidos séricos anormales, como se observa en pacientes con cáncer de próstata metastásico que reciben este tratamiento

Consecuencias de la deficiencia de andrógenos 

Las consecuencias de la deficiencia de andrógenos dependen de la etapa de la vida durante la cual se produce la deficiencia y del grado de deficiencia.

Durante el desarrollo fetal 

La deficiencia de testosterona en un feto masculino durante el primer trimestre en el útero provoca una diferenciación sexual incompleta. La deficiencia completa de la secreción de testosterona produce genitales externos totalmente femeninos. La deficiencia de testosterona en esta etapa de desarrollo también conduce a la falla de los conductos wolffianos para diferenciarse en los genitales internos masculinos, pero los conductos müllerianos no se diferencian en los genitales internos femeninos, siempre y cuando los testículos estén presentes y segreguen la sustancia inhibidora mülleriana. Se producen cambios similares si la testosterona se segrega normalmente, pero su acción se ve disminuida debido a una anomalía del AR o de la 5α-reductasa

Antes de la finalización de la pubertad 

Cuando un niño puede segregar testosterona normalmente en el útero, pero pierde la capacidad de hacerlo antes de la edad anticipada de la pubertad, el resultado es la imposibilidad de completar la misma. Todos los cambios puberales previamente descritos, incluidos los de los genitales externos, el vello sexual, la masa muscular, la voz y el comportamiento, están alterados en un grado proporcional a la anomalía de la secreción de testosterona. Además, si la secreción de la hormona de crecimiento es normal cuando la secreción de testosterona es subnormal durante los años de pubertad esperada, los huesos largos continúan alargándose debido a que las epífisis no se cierran. El resultado es brazos y piernas más largos en relación con el tronco. Otra consecuencia de la secreción subnormal de testosterona durante la pubertad esperada es la ampliación del tejido mamario glandular, llamado ginecomastia.  

En las mujeres 

La pérdida de secreción de andrógenos en las mujeres produce una disminución en el vello sexual, pero no durante muchos años. Los andrógenos pueden tener otros efectos importantes en las mujeres y la pérdida de andrógenos (especialmente con la pérdida extrema de los andrógenos ováricos y suprarrenales que ocurre en el panhipopituitarismo) puede provocar la pérdida de los efectos asociados con la libido, la energía, la masa muscular, la fuerza y la densidad mineral ósea.

Preparaciones terapéuticas de los andrógenos 

La ingestión de testosterona no es un medio eficaz para reemplazar la deficiencia de testosterona debido al catabolismo rápido del hígado. La mayoría de las preparaciones farmacéuticas de andrógenos, por tanto, están diseñadas para eludir el catabolismo hepático de la testosterona. 

Andrógenos alquilados 

Hace varias décadas, los químicos descubrieron que agregar un grupo alquilo a la posición 17α de la testosterona retrasa su catabolismo hepático. En consecuencia, los andrógenos 17α alquilados son androgénicos cuando se administran por vía oral; sin embargo, son menos androgénicos que la testosterona y causan hepatotoxicidad, mientras que la testosterona nativa no. Algunos andrógenos 17α-alquilados muestran mayores efectos anabólicos que los efectos androgénicos en comparación con la testosterona nativa en pruebas de laboratorio en ratas; sin embargo, no se ha demostrado convincentemente que estos esteroides “anabólicos”, tan favorecidos por los atletas para mejorar ilícitamente el rendimiento, tengan un efecto diferencial en los seres humanos

Monitoreo de la eficacia 

El objetivo de administrar testosterona a un hombre hipogonadal es imitar lo más posible la concentración sérica normal. Por tanto, la medición de la concentración sérica de testosterona durante el tratamiento es el aspecto más importante del monitoreo de la eficacia del tratamiento con testosterona. Con los geles de testosterona, la concentración sérica de testosterona es relativamente constante de una aplicación a la siguiente. 

Cuando el enantato o el éster de cipionato de testosterona se administra una vez cada 2 semanas, la concentración sérica de testosterona medida a mitad de camino entre las dosis debe ser normal; si no, por consiguiente, el programa de la dosificación se debe ajustar. Si la deficiencia de testosterona da como resultado una enfermedad testicular, como lo indica una concentración sérica elevada de LH, la adecuación del tratamiento con testosterona también puede evaluarse indirectamente mediante la normalización de la LH dentro de los 2 meses posteriores al inicio del tratamiento

La normalización de la concentración sérica de testosterona induce virilización normal en niños prepúberes y restablece la virilización en hombres adultos que se volvieron hipogonadales como adultos. En unos meses, y con frecuencia antes, la libido, la energía y el hematócrito vuelven a la normalidad. En 6 meses, la masa muscular aumenta y la masa grasa disminuye. Sin embargo, la densidad ósea continúa aumentando durante 2 años.

Tipos de andrógenos usados 

Prácticamente todos los andrógenos producidos con fines humanos o veterinarios han sido tomados por atletas. Cuando este uso por parte de los atletas comenzó hace más de 30 años, los andrógenos 17α-alquilados y otros compuestos (los llamados esteroides anabólicos) que se pensaba que tenían mayores efectos anabólicos que los efectos androgénicos en relación con la testosterona se usaron con mayor frecuencia. Debido a que estos compuestos pueden ser detectados fácilmente por las organizaciones que gobiernan las competiciones atléticas, otros agentes que aumentan la concentración de testosterona sérica en sí, como los ésteres de testosterona o la hCG, han aumentado en popularidad. Los precursores de testosterona, como la androstenediona y la DHEA, también han aumentado su popularidad recientemente debido a que son tratados como suplementos nutricionales y, por tanto, no están regulados por organizaciones deportivas. Un nuevo desarrollo en el uso de andrógenos por parte de los atletas es la THG, un andrógeno potente que parece haber sido diseñado y sintetizado para evitar ser detectado por los laboratorios antidoping sobre la base de su estructura novedosa y catabolismo rápido.

Angioedema 

El tratamiento permanente con andrógenos en pacientes con angioedema previene eficazmente los ataques. La enfermedad es causada por un deterioro hereditario del inhibidor de la C1-esterasa o por el desarrollo adquirido de anticuerpos contra el mismo. Los andrógenos 17α-alquilados (p. ej., estanozolol, danazol) estimulan la síntesis hepática del inhibidor de esterasa. En las mujeres, la virilización es un efecto secundario potencial. En los niños, la virilización y el cierre epifisiario prematuro evitan el uso permanente de andrógenos para la profilaxis, aunque se usan ocasionalmente para tratar episodios agudos. Alternativamente, el inhibidor concentrado de la C1-esterasa derivado del plasma humano se puede usar para la protección en pacientes con angioedema hereditario

Discrasias sanguíneas 

Los andrógenos se utilizaron una vez para tratar de estimular la eritropoyesis en pacientes con anemias de diversas etiologías, pero la disponibilidad de eritropoyetina ha suplantado ese uso. Los andrógenos, como el danazol, todavía se usan ocasionalmente como tratamiento adyuvante de la anemia hemolítica y la púrpura trombocitopénica idiopática que son refractarios a los fármacos de primera línea.

Antiandrógenos 

Debido a que algunos efectos de los andrógenos son indeseables, al menos en ciertas circunstancias, los agentes se han desarrollado específicamente para inhibir la síntesis o los efectos de los andrógenos. Se ha encontrado de manera accidental que otros fármacos, que fueron desarrollados para diferentes propósitos, son antiandrógenos y ahora se usan intencionalmente para esta indicación.  

Inhibidores de la secreción de testosterona 

Los análogos de la GnRH inhiben eficazmente la secreción de testosterona al inhibir la secreción de LH. Los análogos de GnRH, administrados de manera repetida, regulan negativamente el receptor de GnRH y están disponibles para el tratamiento del cáncer de próstata. 

Inhibidores de la acción de los andrógenos

Estos fármacos inhiben la unión de los andrógenos al AR o inhiben la 5α-reductasa. 

Antagonistas del receptor de andrógenos 

La flutamida, bicalutamida, nilutamida y enzalutamida. 

Los antagonistas del AR relativamente potentes, la flutamida, bicalutamida, nilutamida y enzalutamida tienen una eficacia limitada cuando se usan solos porque el aumento de la secreción de LH estimula las concentraciones séricas de testosterona más elevadas. Se usan principalmente junto con un análogo de GnRH en el tratamiento del cáncer de próstata metastásico. En esta situación, bloquean la acción de los andrógenos suprarrenales, que no son inhibidos por los análogos de GnRH. La flutamida también se ha usado para tratar el hirsutismo en mujeres; sin embargo, su asociación con la hepatotoxicidad requiere precaución en relación con su uso para este fin estético. 

Espironolactona. 

La espironolactona es un inhibidor de la aldosterona que también es un inhibidor débil del AR y un inhibidor débil de la síntesis de testosterona. Cuando el agente se usa para el tratamiento de la retención de líquidos o la hipertensión en los hombres, la ginecomastia es un efecto secundario común. En parte debido a este efecto adverso, se desarrolló el antagonista selectivo del receptor mineralocorticoide eplerenona. La espironolactona puede usarse en mujeres para tratar el hirsutismo. 

Acetato de ciproterona. 

El acetato de ciproterona es una progestina y un antiandrógeno débil en virtud de la unión a AR. Es moderadamente eficaz para reducir el hirsutismo solo o en combinación con un anticonceptivo oral, pero no está aprobado para su uso en Estados unidos.

Tratamiento farmacológico de la disfunción eréctil 

La función eréctil normal depende de una combinación de muchos factores, incluidos los visuales, psicológicos, hormonales y neurológicos, que actúan a través del mecanismo común de aumentar la síntesis de NO, por el endotelio vascular, en las arteriolas que irrigan los cuerpos cavernosos y en ellos mismos. El NO se difunde a las células musculares lisas adyacentes y causa la vasodilatación de las arteriolas y el aumento del cumplimiento del espacio cavernoso, lo que permite su congestión con sangre. Esta acumulación de sangre también restringe el flujo de salida al comprimir las venas contra la envoltura circundante (tunica albuginea). El resultado general es la erección del pene. 

La disfunción eréctil puede ser el resultado de causas psicológicas, hormonales y vasculares, incluido el daño al endotelio y los efectos secundarios de diversos fármacos, incluidos algunos que se utilizan en la terapia de la hipertensión; se asocia con una variedad de estados patológicos, incluida la diabetes

Terapias de desarrollo para la disfunción eréctil 

Además del uso de inhibidores de la PDE5, se están explorando activamente vías alternativas para regular el tono del músculo liso en el cuerpo cavernoso. Por ejemplo, los activadores directos de guanilil ciclasa están ahora disponibles (p. ej., el riociquat). La inhibición local de la arginasa puede potenciar la producción de NO, en los casos en que la arginina, sustrato del NO sintasa, limita la producción de NO, Rho A y Rho cinasa están altamente expresadas en el músculo liso del pene, donde Rho cinasa fosforila e inhibe la subunidad reguladora de la fosfatasa de la cadena ligera de la miosina y ayuda a mantener un estado tónico contraído del músculo liso cavernoso (un estado antieréctil), promoviendo así el mantenimiento del estado flácido. En preparaciones experimentales, los inhibidores de Rho cinasa (p. ej., el fasudil) provocarán la erección del pene.

 El mirabegrón, un agonista adrenérgico β3 utilizado en el tratamiento de la vejiga hiperactiva, relaja las bandas musculares aisladas del cuerpo cavernoso humano y de los roedores y el H2S tiene actividad proeréctil mediada por su efecto sobre un K+ activado por Ca++ de gran conductividad en el músculo liso cavernoso.