Estrógenos, progestinas y tracto reproductor femenino

 

Los estrógenos y las progestinas son hormonas endógenas que producen numerosas acciones fisiológicas. En las mujeres, estas hormonas incluyen los efectos del desarrollo; las acciones neuroendocrinas involucradas en el control de la ovulación; la preparación cíclica del tracto reproductivo para la fecundación y la implantación, y las principales acciones sobre el metabolismo de minerales, carbohidratos, proteínas y lípidos. Los estrógenos también tienen acciones importantes en los hombres, incluidos los efectos sobre los huesos, la espermatogénesis y la conducta. Los receptores bien caracterizados para cada hormona median las acciones biológicos, tanto en los estados no ligados como en los ligados a hormonas esteroides. Los usos más comunes de los estrógenos y progestinas son para la anticoncepción y la terapia hormonal de la menopausia (MHT, menopausal hormone therapy) en las mujeres, pero los compuestos específicos y las dosis utilizadas en estos dos entornos difieren, sustancialmente. Los antiestrógenos se usan para el tratamiento del cáncer de mama, que responde a hormonas, y para la infertilidad.

Acciones fisiológicas Acciones de desarrollo Los estrógenos son responsables en gran medida de los cambios puberales en las niñas y la aparición de las características sexuales secundarias. Los estrógenos causan el crecimiento y el desarrollo de la vagina, el útero y las trompas de Falopio, y contribuyen al aumento de volumen de los senos. También contribuyen a moldear los contornos del cuerpo, dar forma al esqueleto y provocar el crecimiento puberal de los huesos largos y el cierre epifisiario. El crecimiento del vello axilar y púbico; la pigmentación de la región genital y la pigmentación regional de los pezones y las areolas, que ocurren después del primer trimestre del embarazo, también son acciones estrogénicas. Los andrógenos también pueden desempeñar un papel secundario en el desarrollo 

Control neuroendocrino del ciclo menstrual 

El control del ciclo menstrual se lleva a cabo mediante una cascada de señales neuroendocrinas que involucran al hipotálamo, la hipófisis y los ovarios. ·Un oscilador neuronal, o “reloj” àGnRH liberada àliberación de LH y FSH. ·Las gonadotropinas (LH y FSH) regulan el crecimiento y la maduración del folículo de Graaf en el ovario, y la producción ovárica de estrógenos y progesterona, que ejercen una regulación de retroalimentación sobre la hipófisis y el hipotálamo. ·La liberación de GnRH es intermitente debido a la frecuencia del pulso que es determinada por el reloj neuronal y la cantidad gonadotropina liberada es en parte controlada por la glándula hipofisaria. ·La naturaleza pulsátil y de intermitencia de la liberación hormonal es esencial para el mantenimiento de los ciclos menstruales ovulatorios normales, ·En la pubertad, el generador de impulsos se activa y se establecen perfiles cíclicos de la hipófisis y las hormonas ováricas

Efectos de los esteroides gonadales cíclicos, en el tracto reproductivo. 

Los cambios cíclicos en la producción de estrógenos y progesterona, por los ovarios, regulan los eventos correspondientes en las trompas de Falopio, el útero, el cuello uterino y la vagina. Fisiológicamente, estos cambios preparan al útero para la implantación, y el momento adecuado de los cambios en estos tejidos, es esencial para el embarazo. Si no ocurre el embarazo, el endometrio se desprende como la descarga menstrual. El útero está compuesto de endometrio y miometrio:

 • Endometrio: epitelio que recubre la cavidad uterina y un estroma subyacente.

 • Miometrio: es el componente del músculo liso responsable de las contracciones uterinas 

• Estas capas de células, las trompas de Falopio, el cuello uterino y la vagina presentan un conjunto característico de respuestas, tanto a los estrógenos como a las progestinas. 

• Los cambios, característicos, asociados con la menstruación ocurren, principalmente, en el endometrio

Algunas interacciones fisiológicas de los estrógenos y progesterona ·En las trompas, los estrógenos estimulan la proliferación y la diferenciación, mientras que la progesterona inhibe estos procesos. ·los estrógenos aumentan y la progesterona disminuye la contractilidad muscular de las trompas ·Los estrógenos aumentan la cantidad de moco cervical y su contenido de agua para facilitar la penetración de los espermatozoides en el cuello uterino, mientras que la progesterona, generalmente, tiene efectos opuestos. ·Los estrógenos favorecen las contracciones rítmicas del miometrio uterino, y la progesterona disminuye las contracciones

Efectos metabólicos 

Zonas de afectación de los estrógenos. ·Huesos Los estrógenos regulan de modo directo los osteoblastos y aumentan la supervivencia de los osteocitos mediante inhibición de la apoptosis 

Sin embargo, un efecto principal de los estrógenos es disminuir el número y la actividad de los osteoclastos ·endotelio vascular ·hígado ·CNS ·sistema inmune · tracto gastrointestinal ·corazón 

Los efectos de los estrógenos en determinados aspectos del metabolismo de los minerales, los lípidos, los carbohidratos y las proteínas, son de especial importancia para entender sus acciones farmacológicas. 

Los estrógenos también alteran la composición biliar al aumentar la secreción de colesterol y disminuir la secreción de ácidos biliares. (Esto conduce a un aumento de la saturación de la bilis con colesterol y parece ser la base para el aumento de la formación de cálculos biliares en algunas mujeres que reciben estrógenos.) los estrógenos aumentan los niveles plasmáticos de globulina fijadora de cortisol, globulina fijadora de tiroxina y SHBG que se une tanto a andrógenos como a estrógenos. 

Los estrógenos causan un pequeño aumento en los factores de coagulación II, VII, IX, X y XII, y disminuyen los factores de anticoagulación proteína C, proteína S y antitrombina III Receptores estrógenos. Los estrógenos ejercen sus efectos mediante la interacción con receptores que son miembros de la superfamilia de receptores nucleares

Farmacologia de los estrogenos  

Son de naturaleza lipofilica con buena absorción. todos los estrógenos están etiquetados con declaraciones de precaución que recomiendan la prescripción de la dosis efectiva más baja y durante el tiempo más breve, compatible con los objetivos y riesgos del tratamiento para cada paciente en particular 

Los estrógenos también se someten a recirculación enterohepática via. ·conjugación de sulfato y glucurónido en el hígado ·secreción biliar de los conjugados en el intestino · hidrólisis en el intestino (principalmente por enzimas bacterianas) 

Disponibilidad de administración ·Oral ·Parenteral (IV o IM) ·Transdérmica (parches) ·Tópica (pomadas o cremas) 

En administración oral podemos utilizar ·Estradiol (preparaciones micronizadas y no micronizadas) ·estrógenos conjugados ·ésteres de estrona ·etinilestradiol (en combinación con un progestágeno) estradiol 

Estradiol

presentación 

·crema, crema de estradiol para uso vaginal ·anillo vaginal, 3 meses para la liberación lenta de estradiol ·tableta vaginal 

Moduladores selectivos de receptores de estrógeno y antiestrógenos

El objetivo farmacológico de estos fármacos es producir acciones benéficas en ciertos tejidos (huesos, cerebro e hígado) durante la MHT, Pero con actividad antagonista en tejidos como el de mama y el endometrio, donde se producen acciones estrogénicas que podrían ser perjudiciales (carcinogénesis). El tamoxifeno y el toremifeno se usan para el tratamiento de cáncer de mama y el toremifeno se usa principalmente para la prevención y el tratamiento de la osteoporosis y para reducir el riesgo de cáncer de mama invasiva en mujeres posmenopáusicas de alto riesgo

ANTIESTRÓGENOS: CLOMIFENO Y FULVESTRANT 

El clomifeno está aprobado para el tratamiento de la infertilidad en mujeres anovulatorias, y el fulvestrant se utiliza para el tratamiento de cáncer de mama en mujeres con progresión de la enfermedad después del tamoxifeno. 

TAMOXIFENO: exhibe actividad antiestrogénica, estrogénica o mixta, según la especie y el gen blanco medido. En pruebas clínicas o estudios de laboratorio con células humanas, la actividad del medicamento depende del tejido y del punto final medido. 

Por ejemplo, el Tamoxifeno inhibe la proliferación de células de cáncer de mama humano cultivadas, y reduce el tamaño y el número de tumores en mujeres, sin embargo, estimula la proliferación de células endometriales y causa un engrosamiento endometrial. 

ADME: El tamoxifeno se administra por vía oral y los niveles plasmáticos máximo si alcanzan en 4-7 h. Tiene dos fases de eliminación con promedios de vida media de 7-14 h y 4-11 días.

RALOXIFENO: es un agonista de los estrógenos en los huesos donde ejerce un efecto antireabsortivo. El fármaco también actúa como un agonista de estrógenos para reducir el colesterol total y el LDL, pero no aumenta el HDL ni normalizar el PAI-1 Y mujeres posmenopáusicas. Los estudios indicaron que el raloxifeno tiene un efecto anti proliferativo en los tumores de mama ER-Positivos y reduce significativamente, el riesgo de cáncer de mama ER-positivo, pero no ER-negativo. Efectos adversos: sofocos y calambres en las piernas y un aumento de tresveces en la trombosisvenosa profunda y la embolia pulmonar.

ADME: El raloxifeno se absorbe muy rápido después de la administración oral y tiene una biodisponibilidad absoluta del redor del 2%. 

CLOMIFENO: aumenta la secreción de gonadotropina y estimula la ovulación. Aumentar la amplitud de los pulsos LH y FSH Sin cambiar la frecuencia del pulso. Esto sugiere que el fármaco actúa ampliamente a nivel de la hipófisis para bloquear las acciones inhibidoras de los estrógenos sobre la liberación de gonadotropina provenientes de la glándula o de alguna manera causa que el hipotálamo libera mayores cantidades de GnRH por pulso.

Efectos adversos: El más destacado en las mujeres fue el aumento de tamaño de los ovarios y la curación inducida por fármacos en muchos pacientes con amenorrea, con síndrome de ovario poliquístico y con hemorragia disfuncional con ciclos anovulatorios. 

ADME: Se absorbe bien después de la administración oral el medicamento y sus metabolitos se eliminan por lo general en las heces y en menor medida de la orina.

Progestinas

Originalmente en 1933, Corner y Allen aislaron una hormona del lúteo de cerdas y la llamaron progestina. 

Dos avances importantes superaron las dificultades iniciales y el costo de obtener progesterona a partir de fuentes animales, el primero fue la síntesis de la progesterona por Russel Marker a partir del producto vegetal diosgenina, en la década de 1940, quién proporciono un producto relativamente económico y altamente puro. 

El segundo fue la síntesis de compuestos 19-nor, las primeras progestinas activas por vía oral, a principios de la década de 1950 por Carl Djerassi. Estos avances condujeron al desarrollo de anticonceptivos orales eficaces. 

Química 

Los compuestos con actividades biológicas a los de la progesterona se denominan progestinas, agentes progestacionales, progestágenos, progestores, gestágenos o gestógenos. 

El MPA y la progesterona micronizada oral se usan ampliamente con estrógenos para terapia hormonal menopáusica (MHT) y otras situaciones en las que se desea un efecto progestacional selectivo. 

El depósito de MPA se usa como un anticonceptivo inyectable de acción prolongada. 

Los derivados de 19-nor testosterona (estranos) se desarrollan para uso como progestinas en anticonceptivos orales. Biosíntesis y secreción 

La progesterona es secretada por el ovario principalmente por el cuerpo lúteo, durante la segunda mitad del ciclo menstrual. 

La hormona luteinizante (LH) que actúa a través de su receptor acoplado a proteína G, estimulan la secreción de progesterona durante el ciclo normal. 

El estrógeno y progesterona continúan siendo secretadas, en grandes cantidades por la placenta hasta el momento del parto. 

Acciones fisiológicas: 

Acciones neuroendocrinas: la progesterona producida en la fase lútea del ciclo tiene varios efectos fisiológicos incluida la disminución de la frecuencia de pulsos de GnRH.

Tracto reproductivo: la progesterona disminuye la proliferación endometrial, impulsada por estrógenos y conduce al desarrollo de un endometrio secretor, el estrógeno antecede y acompaña a la progesterona en su acción sobre el endometrio y es esencial para un desarrollo del patrón menstrual

La progesterona es importante para el mantenimiento del embarazo además suprime la menstruación y la contractilidad uterina. 

Glándula mamaria: el desarrollo de la glándula requiere tanto estrógeno como progesterona, durante el embarazo y en menor grado durante la fase lútea del ciclo. 

Sistema nervioso central: ocurre un aumento de temperatura basal de alrededor 0.6 °C a mitad del ciclo, que se correlaciona con la ovulación esto se debe a la progesterona. Así mismo, también aumenta la respuesta ventilatoria de los centros respiratorios al dióxido de carbono y reduce el CO2 durante la fase lútea y en el embarazo. La progesterona puede tener acciones depresivas e hipnóticas. 

Efectos metabólicos: aumenta los niveles de insulina basal y eleva la insulina después de ingestión de carbohidratos, estimula la actividad de lipoproteína lipasa y puede disminuir los efectos de la aldosterona en el túbulo renal y causar disminución en la reabsorción de sodio. 

Farmacologia 

Mecanismo de acción: un solo gen codifica dos isoformas de receptor de progesterona (PR), PR-A Y PR-B. En PR-A no se identifican los 164 aminoácidos N-terminales de PR-B, esto ocurre debido al uso de dos promotores distintos en el gen RP dependientes de estrógeno. 

ADME: 

Experimenta un metabolismo rápido en primer paso. 

Preparaciones en dosis altas están disponibles para uso oral, aunque la biodisponibilidad es baja puede obtenerse niveles plasmáticos eficaces. 

La t½ de eliminación de la progesterona es de aproximadamente 5 minutos, y la hormona se metaboliza en el hígado a metabolitos hidroxilados que se eliminan en la orina. 

Un metabolito principal específico para la progesterona es pregnano-3α,20αdiol, su medición en orina y plasma se usa como índice de secreción de progesterona endógena. 

Las progestinas sintéticas tienen vidas medias más largas para noretindrona 7 horas, norgestrel 16 h, gestodeno 12 h y MPA 24 h, son metabolizadas en el hígado y eliminación renal mediante diversos metabolitos polares

Antiprogestinas y moduladores de receptores de progesterona

La primer antiprogesterona llamada mifepristona, apareció en 1981; este medicamento está disponible para la interrupción del embarazo. Las antiprogestinas también tienen otras aplicaciones potenciales, que incluyen la prevención de la concepción; la inducción del parto y el tratamiento de los leiomiomas uterinos, la endometriosis, los meningiomas y el cáncer de mama

Mifepristona 

La mifepristona es un derivado de la 19- norprogestina noretindrona que contiene un sustituyente dimetilaminofenol en la posición 11β. Compite de manera efectiva tanto con la progesterona como con los glucocorticoides por la unión a sus respectivos receptores. La mifepristona se considera un PRM debido a su actividad dependiente 

Efectos farmacológicos 

Cuando se administra en las primeras etapas del embarazo, la mifepristona causa la degradación decidual por su acción de bloqueo de los vasos sanguíneos uterinos, lo que conduce a la separación del blastocisto, disminuyendo la producción de hCG. La mifepristona también causa ablandamiento cervical, lo que facilita la expulsión del blastocito desprendido. Si se administra durante uno o varios días en la fase lútea media a tardía, la mifepristona dificulta el desarrollo de un endometrio secretor y produce menstruación. El bloqueo de PR, en este momento, es el equiva lente farmacológico de la supresión de progesterona; normalmente se produce sangrado al cabo de varios días, con duración de 1 a 2 semanas después del tratamiento con la antiprogestina

ADME: 

La mifepristona es activa por via oral, con buena biodisponibilidad. Los niveles plasmáticos máximos ocurren al cabo de varias horas y el medica mento es eliminado poco a poco, con una t1/2 en plasma de 20-40 h 

USOS TERAPEUTICOS: 

La mifepristona, en combinación con misoprostol u otras PG, está disponible para la interrupción del embarazo en su comienzo. Cuando la mifepristona se usa para producir un aborto con medicamentos, se administra una PG 48 horas después de la antiprogestina para aumentar aún más las contracciones del miometrio y garantizar la expulsión del blastocisto desprendido 

Ulipristal 

El ulipristal, un derivado de la 19-norprogesterona funciona como un modulador selectivo del receptor de progesterona que actúa como un agonista parcial en PR. A diferencia de la mifepristona, el ulipristal parece ser un antagonista relativamente débil de los glucocorticoides.

Efectos farmacológicos 

En dosis altas ulipristal tiene efectos antiproliferativos en el útero, sin embargo, sus acciones más relevantes hasta la fecha involucran su capacidad para inhibir la ovulación Una dosis de 30 mg de ulipristal puede inhibir la ovulación cuando se toma hasta 5 días después del coito.

Usos terapeuticos 

En Estados Unidos, el acetato de ulipristal tiene licencia como anticonceptivo de emergencia. Los estudios que compararon el ulipristal con el levonorgestrel (anticoncepción de emergencia sólo con progesterona) de muestran que el ulipristal es al menos igual de efectivo cuando se toma hasta 72 horas después de una relación sexual sin protección

Usos terapéuticos de estrógenos y progestinas

Anticoncepción hormonal 

Tipos de anticonceptivos hormonales 

Combinación de anticonceptivos orales. 

Utilizados con mayor frecuencia son los que contienen tanto un estrógeno como un progestágeno. Estos agentes vienen en una variedad de formulaciones y potencias. El contenido de estrógeno de las preparaciones varia, denominándose generalmente en píldoras de “baja dosis” o “modernas”. La dosis de progestina es más variable debido a las diferencias en la potencia de los compuestos utilizados

Anticonceptivos solo de progestina. 

Eficacia teórica de 99%. Las preparaciones específicas incluyen la “minipill” , dosis bajas de progestinas tomadas diariamente sin interrupción; implantes subdérmicos de 216 mg de norgestrel para la acción anticonceptiva a largo plazo, es decir, 5 años; o 68 mg de etonogestrel para anticoncepción que dura 3 años.

Dispositivos intrauterinos. 

Dos sistemas intrauterinos liberadores de levonorgestrel (IUS), con dosis distintas, están disponibles en Estados Unidos. El LNg20 contiene 52 mg de levonorgesterol. Un IUS LNg, más pequeño, está disponible para mujeres con una cavidad uterina pequeña, o con estenosis cervical, y puede provocar menos dolor con la inserción. El LNg14 contiene 13.5 mg de levonorgesterol. Un DIU de cobre, aprobado para un uso de 10 años. Puede preferirse a un IUS de levonorgesterol, en mujeres que desean un método anticonceptivo a largo plazo, desean evitar las hormonas exógenas y los efectos secundarios hormonales

Mecanismo de acción 

Combinación de anticonceptivos orales. Los anticonceptivos orales combinados actúan evitando la ovulación. Los niveles de LH y FSH están suprimidos, el aumento de LH en medio del ciclo está ausente, los niveles de esteroides endógenos están disminuidos y la ovulación no ocurre.

Los estrógenos también suprimen la liberación de FSH de la hipófisis durante la fase folicular del ciclo menstrual, y este efecto parece contribuir a la falta de desarrollo folicular en los usuarios de anticonceptivos orales. El componente de progestina también puede inhibir la oleada de LH inducida por estrógenos a mitad del ciclo.

Anticonceptivos solo de progestina. 

Las píldoras de progestina y los implantes de levonorgestrel son muy eficaces, pero sólo bloquean la ovulación en 60-80% de los ciclos. Se cree que su eficacia se debe, en gran medida, a un engrosamiento del moco cervical que disminuye la penetración de los espermatozoides, y a alteraciones endometriales que afectan la implantación, tales efectos locales explican la eficacia de los IUD que liberan progestinas.

Dispositivos intrauterinos. 

Si bien se atribuye a los efectos de alteraciones de mucosas y endometriales mediadas por progestina, el mecanismo anticonceptivo del IUD de cobre está relacionado con una reacción inflamatoria dentro del endometrio que afecta la viabilidad, la motilidad y la fertilización

Efectos adversos 

Combinación de anticonceptivos orales. 

Efectos cardiovasculares. Hay un aumento de 28% en el riesgo relativo de tromboembolia venosa. Los anticonceptivos orales combinados, de dosis iniciales altas causaron hipertensión en 4-5% de las mujeres normotensas y aumentaron la presión arterial en 10- 15% de las personas con hipertensión preexistente Cáncer. 

El uso de anticonceptivos orales combinados puede aumentar el riesgo de cáncer de cuello uterino en dos veces aproximadamente, pero sólo en usuarias a largo plazo (>5 años) con infección persistente por el virus del papiloma humano. 

La principal preocupación actual, sobre los efectos cancerígenos de los anticonceptivos orales, se centra en el cáncer de mama. 

Efectos metabólicos y endocrinos. Intolerancia a la glucosa, estos efectos han disminuido a medida que se han reducido las dosis de esteroides, y los anticonceptivos combinados de dosis bajas actuales incluso pueden mejorar la sensibilidad a la insulina. 

Las progestinas en dosis altas elevaban la LDL y reducían los niveles de HDL. 

Los anticonceptivos orales aumentan la incidencia de la enfermedad de la vesícula biliar. 

Efectos misceláneos. Náuseas. Edema y dolor de cabeza leve, y su uso puede precipitar cefaleas migrañosas. 

Algunos pacientes pueden experimentar sangrado intermenstrual, durante el ciclo de 21 días

Anticonceptivos solo de progestinas. 

Los episodios de manchado irregular e impredecible, y de sangrado intermenstrual, son el efecto adverso más frecuente. El acné puede ser un problema, debido a la actividad androgénica de las preparaciones que contienen noretindrona. 

El dolor de cabeza es el efecto adverso más comúnmente reportado del MPA de depósito. 

También se han informado cambios de humor y aumento de peso, pero no se cuenta con estudios clínicos controlados de estos efectos.

Dispositivos intrauterinos. 

La expulsión del dispositivo es mayor en el primer año. La mala posición del dispositivo, que se extiende hacia el miometrio o el canal endocervical. 

La perforación uterina en el momento de la inserción del IUD Los síntomas de perforación pueden incluir dolor pélvico y sangrado Las infecciones en el momento de la inserción o 1 mes después el sangrado irregular en los primeros 3-6 meses, después de la inserción, y la amenorrea al cabo de 1 año, después de la inserción, son comunes

Contraindicaciones 

Los anticonceptivos orales modernos, por lo general, se consideran seguros, sin embargo, estos agentes pueden contribuir a la incidencia e intensidad de enfermedades. 

Las contraindicaciones para el uso combinado de contraceptivos orales son las siguientes: 

• presencia o antecedentes de enfermedad tromboembólica

• enfermedad cerebrovascular 

• infarto de miocardio, enfermedad arterial 

• coronaria o hiperlipidemia congénita 

• carcinoma de mama conocido o sospechado 

• carcinoma del tracto reproductivo femenino

• sangrado vaginal anormal no diagnosticado

• embarazo conocido o sospechado 

• tumores hepáticos pasados o presentes, o función hepática alterada. 

Beneficios de salud no anticonceptivos 

Los anticonceptivos orales reducen de modo significativo la incidencia de cáncer de ovario y endometrio, al cabo de los 6 meses de uso y la incidencia disminuye 50%, después de 2 años de uso. Las inyecciones de depósito MPA también reducen sustancialmente la incidencia de cáncer uterino. Este efecto protector persiste hasta 15 años, después de suspender el uso de anticonceptivos orales. Estos agentes también disminuyen la incidencia de quistes ováricos y de enfermedad fibroquística benigna de la mama. 

Los anticonceptivos orales tienen importantes beneficios relacionados con la menstruación en muchas mujeres. éstos incluyen menstruación más regular disminución de la pérdida de sangre menstrual y menos anemia por deficiencia de hierro disminución de la frecuencia de dismenorrea 

La anticoncepción poscoital (o de emergencia) está indicada en casos de falla mecánica de dispositivos de barrera o en circunstancias de relaciones sexuales sin protección. 

Debido a que es menos efectivo que los regímenes anticonceptivos orales estándar, no pretende ser un método anticonceptivo regular. 

El IUD de cobre se puede insertar dentro de 5-7 días después de un acto desprotegido, tras de una prueba de embarazo negativa. 

El ulipristal, están aprobados como anticonceptivos de emergencia, y son efectivos hasta 120 horas después del coito sin protección. 

La mifepristona, en dosis orales que van de 10 a 50 mg cuando se toma dentro de los cinco días posteriores a la relación sexual sin protección. 

El plan B, que contiene dos tabletas de progestina levonorgestrel (0.75 mg cada uno), se comercializa, específicamente para la anticoncepción poscoital. El tratamiento es más efectivo si la primera dosis se toma dentro de las 72 h, posteriores al coito, seguida de una segunda dosis 12 h después; una dosis única de 1.5 mg, dentro de las 72 h posteriores al coito, parece ser igualmente efectiva

Inducción de la maduración sexual 

Tratamiento con estrógenos en la carencia del desarrollo ovárico En varias afecciones (p. ej., el síndrome de Turner), los ovarios no se desarrollan y la pubertad no se produce. La terapia con estrógenos, en el momento apropiado, replica los eventos de la pubertad, y los andrógenos o la hormona del crecimiento, se pueden usar en concomitancia para promover el crecimiento normal. Para lograr un desarrollo mamario óptimo, el tratamiento se inicia usualmente con una dosis baja de estrógeno en pacientes entre las edades de 10 y 12 años, o inmediatamente, si el diagnóstico se hace después de esta edad. Después de 3-6 meses, la dosificación se aumenta. Una vez que esto se logra, se agrega al régimen una progestina durante 12 días por cada ciclo, para optimizar el desarrollo mamario y permitir menstruaciones cíclicas, evitando así la hiperplasia endometrial y el consiguiente riesgo de cáncer uterino. Una vez que se establecen las menstruaciones, muchos médicos cambiarán a una píldora anticonceptiva oral de dosis baja estándar, o incluso pueden usar una formulación de ciclo extendido.

Inducción de la ovulación 

La infertilidad afecta, aproximadamente, a 10-15% de las parejas en las naciones desarrolladas, y su incidencia es cada vez mayor a medida que más mujeres optan por retrasar el embarazo hasta periodos posteriores de su vida. La anovulación representa aproximadamente 50% de la infertilidad femenina y es el foco principal de las intervenciones farmacológicas, utilizadas para lograr la concepción. Se han usado varios enfoques para estimular la ovulación en mujeres anovulatorias. A menudo se adopta un enfoque gradual, que en principio utiliza tratamientos más simples y menos costosos, seguido de regímenes más complejos y costosos si la terapia inicial no tiene éxito

Terapia farmacológica en obstetricia

Hipertensión inducida por el embarazo/preeclampsia 

La hipertensión inducida por el embarazo o preeclampsia por lo general se presenta después de 20 semanas de gestación como una hipertensión de nuevo inicio con proteinuria (>300 mg de proteína urinaria/24 h) La hipertensión crónica es un factor de riesgo establecido para la preeclampsia. El panel de consenso recomendó la iniciación de la terapia con medicamentos en mujeres con una presión arterial diastólica >105 mm Hg o una presión arterial sistólica >160 mm Hg.

En las mujeres embarazadas no se deben usar varios fármacos que son empleados comúnmente para la hipertensión en pacientes no embaraza das (p. ej., inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, antagonistas de los receptores de angiotensina), debido a la evidencia inequívoca de efectos adversos en el feto Muchos expertos suministrarán al paciente el agonista alfa-adrenérgico de acción central α-metildopa (250 mg dos veces al día) (categoría B de la FDA), que rara vez se utiliza para la hiper tensión en pacientes no embarazadas. También se pueden utilizar otros medicamentos con evidencia de seguridad razonable (categoría C), incluyendo la combinación α1-selectivo, β-no selectivo antagonista adrenérgico labetalol (100 mg dos veces al día), y el bloqueador del canal del Ca2+ nife dipina (30 mg una vez al día) Si la preeclampsia grave o el parto inminente requieren hospitalización, la presión arterial puede controlarse de forma aguda con hidralazina (5 o 10 mg por vía intravenosa o intramuscular, con dosis repetidas a intervalos de 20 minutos, dependiendo de la respuesta de la presión ar terial) o labetalol (20 mg por vía intravenosa, con aumento de la dosis a 40 mg al cabo de 10 minutos, si el control de la presión arterial es inadecuado)

Prevención o detención del parto prematuro 

El objetivo terapéutico en el trabajo de parto prematuro es retrasar el parto para que la madre pueda ser transportada a un establecimiento regional especializado en la atención de bebés prematuros, y se puedan administrar agentes de apoyo; tales tratamientos de soporte incluyen glucocorticoides para estimular la maduración pulmonar fetal y antibióticos (p. ej., eritromicina, ampicilina), para disminuir la frecuencia de la infección neonatal con Streptococcus β-hemolítico del grupo B

Prevención del trabajo de parto prematuro: terapia con progesterona

Los niveles de progesterona en algunas especies disminuyen considerablemente en asociación con el trabajo de parto, mientras que la administración de progesterona inhibe la secreción de citocinas proinflamatorias, y retrasa la maduración cervical. Por tanto, la progesterona y sus derivados se han recomendado, desde hace mucho tiempo, para disminuir el inicio del trabajo de parto prematuro en mujeres con mayor riesgo, debido a un parto prematuro previo

Se ha demostrado que el caproato de hidroxiprogesterona, administrado por inyección intramuscular en una dosis de 250 mg por semana, reduce el nacimiento prematuro en alrededor de un tercio en mujeres con un nacimiento prematuro anterior. Se ha demostrado que la administración vaginal de progesterona (200 mg cada noche) reduce el parto prematuro verificado mediante una ecografía en mujeres con acortamiento cervical a mitad del trimestre

Terapia tocolítica para el parto pretérmino establecido La inhibición de las contracciones uterinas del trabajo de parto prematuro, o tocólisis, ha sido un enfoque de terapia . 

Aunque los agentes tocolíticos retrasan el parto en aproximadamente 80% de las mujeres, ni previenen los nacimientos prematuros ni mejoran efectos adversos del feto, como el síndrome de dificultad respiratoria. Los agentes tocolíticos específicos incluyen agonistas del receptor β-adrenérgico, MgSO4, bloqueadores de los canales del Ca2+, inhibidores de la COX, antagonistas de los receptores de oxitocina y donadores de NO La ritodrina, un agonista β2 selectivo, se desarrolló específicamente como un relajante uteri no y sigue siendo el único fármaco tocolítico que ha obtenido la aprobación de la FDA La terbutalina, que está autorizada por la FDA para el asma, se ha utilizado sin aprobación para este propósito, y se puede administrar por vía oral, subcutánea o intravenosa. La terbutalina puede retrasar el nacimiento, pero sólo durante las primeras 48 h de tratamiento, y se asocia con una serie de efectos adversos para la madre como taquicardia, hipotensión y edema pulmonar

Iniciación del trabajo de parto

 La inducción del parto está indicada cuando el riesgo que se percibe de continuar el embarazo para la madre o el feto excede los riesgos del parto o la inducción farmacológica. Prostaglandinas y maduración cervical Las prostaglandinas desempeñan papeles clave en el parto. Por lo que PGE1, PGE2 y PGF2α se utilizan para facilitar el trabajo de parto, al promover la maduración y la dilatación del cuello uterino. dinoprostona (PGE2) La dinoprostona está formulada como un gel para administración intracervical median te una jeringa, con una dosis de 0.5 mg o como inserto vaginal (pesario) con una dosis de 10 mg, este último está diseñado para liberar PGE2 activa, a una velocidad de 0.3 mg/h durante 12 horas, y debe eliminarse al inicio del trabajo de parto o 12 horas después de la inserción El principal efecto adverso es la hiperestimulación uterina, que se puede revertir más rápidamente removiendo el inserto vaginal con la cinta adhesiva.

El misoprostol 

Es un derivado sintético de PGE1, se usa sin indicación, ya sea por vía oral o vaginal, para inducir la maduración cervical; las dosis típicas son 100 µg (por vía oral) o 25 µg (por vía vaginal). Una ventaja del misoprostol en este entorno es su considerablemente menor costo. Los efectos adversos incluyen hiperestimulación uterina y en raras ocasiones, ruptura uterina. El misoprostol debe suspenderse por al menos 3 h antes de iniciar el tratamiento con oxitocina 

Oxitocina 

Es el fármaco de elección para la in ducción del trabajo de parto, para este fin se administra por infusión in travenosa una solución, de preferencia diluida, a través de una bomba de infusión. Los protocolos actuales comienzan con una dosis de oxitocina de 6 mIU/min, seguida por un aumento de la dosis según sea necesario hasta 40 mIU/min Aumento del trabajo de parto disfuncional. La oxitocina también se usa cuando el parto espontáneo no avanza a un ritmo aceptable. Para aumentar las contracciones hipotónicas en el trabajo de parto disfuncional, una velocidad de infusión de 10 mIU/min es suficiente; las dosis superiores a 40 mIU/min rara vez son eficaces cuando fallan las concentraciones más bajas 

Menopausia y terapia hormonal

La menopausia se refiere al cese permanente de los periodos menstruales (es decir, >12 meses), como resultado de la pérdida de la actividad folicular ovárica que ocurre generalmente cuando las mujeres tienen entre 45 y 60 años. La disminución de los niveles de estradiol produce una variedad de síntomas y signos, que incluyen alteraciones vasomotoras (sofocos o ruborización), sudoración, irritabilidad, alteraciones del sueño y atrofia de los tejidos dependientes de estrógenos.

Estrógenos 

Los estrógenos se usan con mayor frecuencia para tratar las alteraciones vasomotoras (“sofocos”) en mujeres posmenopáusicas. Otros beneficios importantes son la mejora de los efectos de la atrofia urogenital; una menor incidencia de cáncer de colon y la prevención de la pérdida ósea. En mujeres posmenopáusicas con útero intacto, se incluye una progestina para prevenir el cáncer de endometrio. El MPA se usa en Estados Unidos, pero se prefiere la progesterona micronizada; la noretindrona y el norgestrel/levonorgestrel también se usan, comúnmente. A las mujeres sin útero se les administra estrógeno solo. La terapia hormonal posmenopáusica y la anticoncepción son los usos más frecuentes de las progestinas 

Los dos principales usos de los estrógenos son para MHT y como componentes de anticonceptivos orales combinados, y las consideraciones farmacológicas para su uso y los medicamentos específicos, y las dosis utilizadas, difieren en estos entornos. la dosis “efectiva” de estrógeno, utilizada para MHT, es menor que en los anticonceptivos orales cuando se considera la potencia. Además, en las últimas dos décadas, las dosis de estrógenos empleados en ambos entornos, han disminuido sustancialmente

Terapia de hormonas para la menopausia 

Síntomas vasomotores La disminución de la función ovárica en la menopausia se asocia con síntomas vasomotores en la mayoría de las mujeres. Los sofocos característicos pueden alternar sensaciones de frío, sudoración inapropiada. El MPA puede proporcionar cierto alivio de los síntomas vasomotores para ciertos pacientes, y el agonista adrenérgico α2 la clonidina, disminuye los síntomas vasomotores en algunas mujeres, presumiblemente al bloquear el flujo de salida del CNS regulando el flujo sanguíneo a los vasos cutáneos. En muchas mujeres los sofocos disminuyen en varios años; cuando se prescribe para este fin, la dosis y la duración del uso de estrógenos debe ser, por tanto, el mínimo necesario para proporcionar alivio 

Regímenes de hormonas para la menopausia 

Los estudios epidemiológicos indicaron que este tratamiento aumentó la incidencia de carcinoma endometrial. Esto condujo al uso de terapia de reemplazo hormonal (HRT), incluyendo una progestina para limitar la hiperplasia endometrial relacionada con el estrógeno. Cuando esté indicada la HRT posmenopáusica, debe incluir tanto un estrógeno como una progestina para mujeres con útero. Para las mujeres que se han sometido a una histerectomía, el carcinoma endometrial no es una preocupación, y el estrógeno solo evita los posibles efectos nocivos de las progestinas. Los estrógenos conjugados y el MPA se han usado históricamente, de modo más común en los regímenes hormonales de la menopausia, aunque estradiol, estrona y estriol se han usado como estrógenos; noretindrona, norgestimato levonorgestrel, noretisterona

Reacciones adversas 

El uso de estrógenos sin oposición para el tratamiento hormonal, en mujeres posmenopáusicas, aumenta el riesgo de carcinoma endometrial cinco a 15 veces. Este aumento del riesgo puede prevenirse si una progestina se coadministra con el estrógeno lo cual se aplica en la actualidad como una práctica estándar. Las náuseas y los vómitos son una reacción inicial en algunas mujeres al tratamiento con estrógenos, pero estos efectos pueden desaparecer con el tiempo y pueden minimizarse al tomar los estrógenos con alimentos, o justo antes de dormir. Pueden presentarse sensación de plenitud y sensibilidad de los senos y edema, pero a veces esto puede atenuarse al disminuir la dosis

Efectos metabólicos y cardiovasculares 

Los estrógenos aumentan los niveles de colesterol en la bilis y causan un aumento relativo de dos a tres veces, de la enfermedad de la vesícula biliar. Actualmente las dosis recetadas de estrógenos, por lo general, no aumentan el riesgo de hipertensión, y los estrógenos que interactúan con el receptor ERβ comúnmente reducen la presión sanguínea. Sin embargo, está claro que los estrógenos orales aumentan el riesgo de enfermedad tromboembólica en mujeres sanas y en mujeres con enfermedad cardiovascular preexistente 

Terapia farmacológica en la endometriosis, hirsutismo y la transición de género 

Endometriosis La endometriosis es un trastorno dependiente de los estrógenos, que se produce a partir del tejido endometrial ubicado ectópicamente fuera de la cavidad uterina Es común que el diagnóstico se realice a través de una laparoscopia, indicada ya sea por un dolor pélvico inexplicable (dismenorrea o dispareunia) o por infertilidad. Las progestinas (p. ej., medroxiprogesterona, dienogest) también se han usado para promover la decidualización del tejido endometrial ectópico. El UIS levonorgestrel aprobado para la anticoncepción, también se ha utilizado para esta indicación y para la menorragia, sin contar con la aprobación para ello 

Los fármacos que llevan una indicación para la endometriosis incluyen leuprolida, goserelina y nafarelina, otros agonistas de GnRH también pueden usarse sin que estén aprobados para este propósito El danazol, un andrógeno sintético que inhibe la producción de gonadotropinas mediante la inhibición por retroalimentación del eje hipofisiario-ovárico, también está aprobado por la FDA para la terapia de endometriosis 

Hirsutismo 

El hirsutismo, o el aumento del crecimiento del cabello en la distribución masculina, afecta aproximadamente 10% de las mujeres en edad repro ductiva. Puede ser un proceso relativamente benigno e idiopático o parte de un trastorno más grave del exceso de andrógenos que incluye viriliza ción manifiesta (aumento de la gravedad de la voz, aumento de la masa muscular, patrón de calvicie masculina, clitoromegalia) y a menudo se debe a tumores ováricos o suprarrenales La farmacoterapia está dirigida a disminuir la producción y acción de los andrógenos. La terapia inicial a menudo implica el tratamiento con una combinación de píldoras anticonceptivas orales que suprimen la se creción de gonadotropina y, por tanto, la producción de andrógenos ovárico

Transición de género 

En los últimos 10-20 años, los esteroides sexuales se han usado con más frecuencia en pacientes transgénero. Debido a que no se han realizado ensayos clínicos significativos, existe una gran variabilidad en los enfoques adoptados, tanto en pacientes transgénero de hombre a mujer, como de mujer a hombre 

Transiciones de hombre a mujer 

El principal medicamento utilizado para la transición de hombre a mujer es alguna formulación de estrógeno, ya sea estradiol oral (2-6 mg diarios), estradiol transdérmico (0.1-0.4 mg cada 24 h), o estrógenos inyectables como valerato de estradiol o cipionato de estradiol (5-10 mg IM cada 2 semanas).

Transiciones de mujer a hombre 

El medicamento principal utilizado en las transiciones de mujer a hom bre es alguna formulación de andrógeno, ya sea inyectable, como enanta to de testosterona o cipionato (50- 100 mg por semana), o geles de andrógenos (25-100 mg de testosterona por día). Los niveles de andróge nos en plasma deben estar en el rango normal de los hombres (300-500 mg por día).