Antirretrovirales y tratamiento de la infección por VIH

La farmacoterapia de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana 

(HIV, human immunodeficiency virus; castellanizado VIH) es un campo en rápido movimiento. Las combinaciones de tres medicamentos son el estándar de cuidado mínimo actual para esta infección, por lo que los agentes y formulaciones disponibles constituyen varios miles de regímenes posibles. Conocer las características esenciales de la fisiopatología de esta enfermedad y cómo los agentes quimioterapéuticos afectan al virus y al huésped es fundamental para desarrollar un enfoque racional de la terapia

Patogénesis de la enfermedad relacionada con el VIH 

Los virus de la inmunodeficiencia humana son lentivirus, una familia de retrovirus que ha evolucionado provocando una infección crónica persistente con inicio gradual de los síntomas clínicos. La replicación es constante después de la infección, y aunque algunas células infectadas pueden albergar virus no replicantes durante años, en ausencia de tratamiento generalmente no hay un verdadero periodo de latencia viral después de la infección

Estructura del virus 

El VIH es un típico retrovirus con un pequeño genoma RNA de 9300 pares de bases. Dentro de un centro de nucleocápside se encuentran dos copias del genoma rodeadas por una bicapa lipídica o cubierta, proveniente de la membrana plasmática de la célula del huésped. El genoma viral codifica tres codones de lectura abierta: gag codifica una poliproteína que se procesa para liberar las principales proteínas estructurales del virus; pol solapa a gag y codifica tres actividades enzimáticas importantes (una polimerasa de DNA dependiente de RNA o transcriptasa inversa con actividad de RNAasa, proteasa y la integrasa viral); y env codifica la gran proteína de la envoltura transmembrana responsable de la unión a la célula y la penetración del virus. Varios genes pequeños codifican proteínas reguladoras que mejoran la producción de viriones o combaten las defensas del huésped. Éstos incluyen tat, rev, nef y vpr.

Ciclo vital del virus

La mayoría de las personas infectadas alberga predominantemente el virus CCR5-trópico. El VIH con este tropismo es responsable de casi todas las infecciones adquiridas de forma natural. Un cambio de la utilización de CCR5 a CXCR4 se asocia con el avance de la enfermedad y la mayor afinidad del VIH-1 por CXCR4 permite la infección de las líneas de linfocitos T. Un cambio fenotípico de CCR5 a CXCR4 anuncia una pérdida acelerada de linfocitos T auxiliares CD4+ y un mayor riesgo de inmunodepresión. Todavía se desconoce si el cambio de correceptor es una causa o una consecuencia del avance de la enfermedad, pero es posible desarrollar sida clínico sin este cambio. El dominio gp41 de env controla la fusión de la bicapa lipídica del virus con la de la célula huésped. Después de la fusión, el RNA viral de longitud completa ingresa al citoplasma, donde se somete a replicación en un dúplex de RNA-DNA de vida corta; el RNA original se degrada por la actividad RNasa H de la transcriptasa inversa para permitir la creación de una copia de DNA de doble cadena de longitud completa del virus

La envoltura y las proteínas estructurales se ensamblan en la superficie de la célula y se concentran en balsas lipídicas ricas en colesterol. Los núcleos de nucleocápside se dirigen a estos sitios y brotan a través de la membrana celular, creando nuevas partículas de VIH envueltas que contienen dos genomas completos de RNA monocatenario. La transcriptasa inversa se incorpora a partículas de virus para que la replicación pueda comenzar inmediatamente después que el virus ingresa en una nueva célula.

Mecanismos por los cuales el virus origina la enfermedad

La adquisición sexual de la infección por VIH probablemente esté mediada por uno o, como máximo, un puñado de partículas de virus infecciosas. Poco después de la infección, hay un rápido estallido de replicación que alcanza un máximo a las 2-4 semanas, con 109 células o más que se infectan. Este pico se asocia con una disminución transitoria en el número de linfocitos T CD4+ periféricos (auxiliadores). Como resultado de las nuevas respuestas inmunitarias del huésped y el agotamiento de las células blanco, la cantidad de viriones infecciosos reflejados por la concentración plasmática de RNA del VIH (también conocida como carga viral) disminuye a un estado casi estable. Este punto de ajuste refleja la interacción entre la inmunidad del huésped y la patogenicidad del virus infeccioso 

Principios de la quimioterapia para VIH 

El tratamiento actual supone que todos los aspectos de la enfermedad se derivan de los efectos tóxicos directos del VIH sobre las células huésped, sobre todo los linfocitos T CD4+. El objetivo de la terapia es suprimir la replicación del virus tanto y durante el mayor tiempo que sea posible. El estándar actual de atención es usar al menos tres medicamentos a la vez a lo largo del tratamiento

El resultado esperado del tratamiento inicial en un paciente no tratado previamente es una carga viral indetectable (RNA del VIH en plasma <50 copias/mL dentro de las 24 semanas de iniciado el tratamiento). Los modelos matemáticos de replicación del VIH sugieren que tres es el número mínimo de agentes necesarios para garantizar la supresión efectiva a largo plazo de la replicación del VIH sin resistencia 

A medida que la terapia antirretroviral se vuelve más efectiva y más fácil de tomar, la toxicidad a largo plazo de estos medicamentos es de mayor importancia. Afortunadamente, varios agentes antirretrovirales aprobados (lamivudina, emtricitabina, raltegravir, y quizás dolutegravir) en lo esencial no tienen toxicidades clínicas significativas a corto o largo plazo. 

Fármacos utilizados para el tratamiento de la infección por VIH

Inhibidores nucleósidos y nucleótidos de la transcriptasa inversa 

La polimerasa del DNA dependiente de RNA codificada por el VIH, también llamada transcriptasa inversa, convierte el RNA viral en DNA proviral, que luego se incorpora en un cromosoma del cromosoma de la célula del huésped

La toxicidad selectiva de estos fármacos depende de su capacidad para inhibir la transcriptasa inversa del VIH sin inhibir las polimerasas de DNA de la célula huésped. Aunque los trifosfatos intracelulares para todos estos fármacos tienen baja afinidad por la polimerasa de DNAα y la polimerasaβ humana, algunos inhiben la polimerasa del DNAγ humana, que es la enzima mitocondrial. Como resultado, las importantes toxicidades comunes a esta clase de fármacos resultan en parte de la inhibición de la síntesis de DNA mitocondrial. Estas toxicidades incluyen anemia, granulocitopenia, miopatía, neuropatía periférica y pancreatitis. La acidosis láctica con o sin hepatomegalia y esteatosis hepática es una complicación rara pero potencialmente mortal observada con la estavudina, la zidovudina y la didanosina. La emtricitabina fosforilada, la lamivudina y el tenofovir tienen baja afinidad por la polimerasa de DNA γ y carecen en gran medida de toxicidad mitocondrial. Una característica farmacológica notable de estos agentes es la formación del nucleósido di o trifosfato intracelular, que es la forma activa. 

Zidovudina

La zidovudina es un análogo sintético de la timidina con potente actividad contra un amplio espectro de retrovirus, incluidos VIH-1, VIH-2 y HTLV I y II. La zidovudina es activa en líneas celulares linfoblásticas y monocíticas pero no tiene impacto en las células ya infectadas con VIH

Efectos secundarios e interacciones medicamentosas.

Los pacientes que inician el tratamiento con zidovudina a menudo se quejan de fatiga, malestar, mialgia, náuseas, anorexia, dolor de cabeza e insomnio; estos síntomas por lo general se resuelven en unas pocas semanas. La macrocitosis eritrocítica se observa en cerca de 90% de los pacientes, pero generalmente no se asocia con anemia. La administración crónica de zidovudina se ha asociado con hiperpigmentación ungueal. La miopatía del músculo esquelético puede ocurrir y se asocia con la depleción del DNA mitocondrial, quizás como consecuencia de la inhibición de la polimerasa γ de DNA. La toxicidad hepática grave, con o sin esteatosis y acidosis láctica, es rara, pero puede ser fatal. El probenecid, el fluconazol, la atovacuona y el ácido valproico pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de zidovudina, probablemente a través de la inhibición de las glucuronosiltransferasas. La zidovudina no es sustrato ni inhibidor de los CYP

Estavudina 

La estavudina es un análogo sintético de la timidina que está activo in vitro contra el VIH-1 y el VIH-2. La estavudina está aprobada para su uso en adultos y niños infectados por el VIH, incluidos los recién nacidos. Este medicamento ya no se prescribe de manera amplia debido a la disponibilidad de agentes con menos toxicidad.

Abacavir 

El abacavir, un análogo purínico sintético, está aprobado para el tratamiento de la infección por VIH-1, en combinación con otros agentes antirretrovirales. El abacavir está disponible en una coformulación con la zidovudina y la lamivudina para la dosificación dos veces al día y en una coformulación con lamivudina, o lamivudina y dolutegravir, para la administración una vez al día. El abacavir está aprobado para su uso en pacientes adultos y pediátricos de 3 meses o más, con dosificación en este último en función del peso corporal. 

Mecanismos de acción y resistencia. 

El abacavir es el único antirretroviral aprobado que es activo como análogo de guanosina. Se fosforila secuencialmente en la célula huésped al carbovir 5’-trifosfato, que termina el alargamiento del DNA proviral porque se incorpora mediante transcriptasa inversa en el DNA naciente, pero carece de un grupo 3’-hidroxilo. La resistencia clínica al abacavir se asocia con cuatro sustituciones específicas: K65R, L74V, Y115F y M184V. En combinación, estas sustituciones pueden reducir la susceptibilidad hasta 10 veces. El K65R confiere resistencia cruzada a todos los nucleósidos excepto zidovudina.

Tenofovir

El tenofovir está disponible en forma de disoproxilo o alanfenamida, que mejoran sustancialmente la absorción oral. El tenofovir es activo contra el VIH-1, el VIH-2 y el HBV. El TDF está aprobado por la FDA para tratar la infección por VIH en adultos y niños mayores de 2 años en combinación con otros agentes antirretrovirales y para el tratamiento de la hepatitis B crónica en adultos y niños mayores de 12 años. También está aprobado para profilaxis preexposición al VIH (en combinación con emtricitabina) en adultos con alto riesgo de contraer la infección. Un nuevo profármaco oral de tenofovir, TAF, está aprobado por la FDA para el tratamiento del VIH y el HBV. Sus ventajas sobre TDF incluyen dosis más bajas y menos toxicidad renal y ósea 

Efectos secundarios e interacciones medicamentosas. El tenofovir generalmente es bien tolerado, con pocos síntomas significativos informados a excepción de la flatulencia.

Emtricitabina 

 La emtricitabina es un análogo de citidina químicamente relacionado con lamivudina y comparte muchas de sus propiedades. La emtricitabina es activa contra el VIH-1, el VIH-2 y el HBV. El medicamento está aprobado por la FDA para tratar la infección por VIH en adultos, niños y bebés, en combinación con otros agentes antirretrovirales, y está disponible en forma de comprimidos con tenofovir con o sin efavirenz o con tenofovir, elvitegravir y cobicistat. La emtricitabina está también aprobada para la profilaxis de preexposición al VIH (en combinación con tenofovir) en adultos con alto riesgo de contraer la infección. 

Efectos secundarios e interacciones medicamentosas. 

La emtricitabina es uno de los medicamentos antirretrovirales menos tóxicos y tiene pocos efectos secundarios significativos. La exposición prolongada se ha asociado con hiperpigmentación de la piel, especialmente en áreas expuestas al sol. Debido a que la emtricitabina también tiene actividad in vitro contra el HBV, se debe tener precaución al usar este fármaco en pacientes coinfectados con HBV y en regiones con alta seroprevalencia de HBV; la interrupción abrupta de emtricitabina puede asociarse con un rebote de la replicación del HBV y la exacerbación de la hepatitis. La emtricitabina no se metaboliza en gran medida por los CYP, y no es susceptible a las interacciones metabólicas conocidas.

Didanosina 

La didanosina (2’,3’-didesoxiinosina) es un análogo nucleósido de la purina que es activo contra el VIH-1, el VIH-2 y otros retrovirus, incluido el HTLV-1. El medicamento está aprobado por la FDA para adultos y niños con infección por VIH en combinación con otros agentes antirretrovirales. La didanosina ya no se prescribe ampliamente debido a la disponibilidad de agentes con menos toxicidad

Efectos secundarios e interacciones medicamentosas. 

Las toxicidades más graves asociadas con la didanosina incluyen la neuropatía periférica y la pancreatitis, que se cree son consecuencia de la toxicidad mitocondrial. La didanosina debe evitarse en pacientes con antecedentes de pancreatitis o neuropatía. Los pacientes se quejan de dolor, entumecimiento y hormigueo en las extremidades afectadas. Si el medicamento se suspende tan pronto como aparezcan los síntomas, la neuropatía debería mejorar o resolverse. Sin embargo, la neuropatía irreversible puede ocurrir con el uso continuado. También se han informado cambios en la retina y neuritis óptica. La administración conjunta de otros medicamentos que causan pancreatitis o neuropatía (es decir, estavudina) aumentará el riesgo y la gravedad de estos síntomas.

Inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa

Los agentes en esta clase comparten varias propiedades. Todos los NNRTI aprobados se eliminan por metabolismo hepático. El efavirenz, la etravirina y la nevirapina son inductores moderadamente potentes de las enzimas hepáticas metabolizadoras de fármacos, incluido el CYP3A4; la delavirdina es sobre todo un inhibidor de CYP3A4. Las interacciones medicamentosas farmacocinéticas son, por tanto, una consideración importante con esta clase de compuestos. Todos los NNRTI, excepto la etravirina y la rilpivirina, son susceptibles a la resistencia a los medicamentos de alto nivel causada por cambios de un solo aminoácido en el sitio de unión a NNRTI de manera usual en los codones 103 o 181. La exposición a incluso una sola dosis de nevirapina en ausencia de otros fármacos antirretrovirales se asocia con mutaciones de resistencia en hasta un tercio de los pacientes. Estos agentes son potentes y altamente efectivos, pero se deben combinar con otros agentes activos para evitar la resistencia. Los NNRTI nunca deben usarse como agentes únicos en monoterapia o como la única adición a un régimen fallido. El uso de efavirenz o nevirapina en combinación con otros medicamentos antirretrovirales se asocia con una supresión favorable a largo plazo de la viremia y la elevación de los recuentos de linfocitos CD4+. Las erupciones ocurren con frecuencia con todos los NNRTI por lo general durante las primeras 4 semanas de tratamiento.

Nevirapina 

La nevirapina, una dipiridodiazapinona, es un NNRTI con potente actividad contra el VIH-1. El medicamento está aprobado por la FDA para el tratamiento de la infección por VIH-1 en adultos y niños en combinación con otros agentes antirretrovirales. La nevirapina está aprobada para su uso en bebés y niños de 15 días o más, con dosificación basada en el área de la superficie corporal. La dosis única de nevirapina se utilizó ampliamente en mujeres embarazadas infectadas por VIH para prevenir la transmisión de madre a hijo, pero esta práctica está disminuyendo a medida que más mujeres embarazadas infectadas por el VIH reciben regímenes antirretrovirales multifármacos permanentes.

Efectos secundarios e interacciones medicamentosas. 

Los eventos secundarios más frecuentes asociados con la nevirapina son erupción cutánea (en 16% de los pacientes) y prurito. En la mayoría de los pacientes, la erupción se resuelve con la administración continuada del fármaco; la administración de glucocorticoides puede causar una erupción más grave. El síndrome de Stevens-Johnson que pone en peligro la vida es raro, pero ocurre en hasta 0.3% de los pacientes. La hepatitis clínica ocurre en hasta 1% de los pacientes. La hepatitis grave y mortal se ha asociado con el uso de nevirapina, y esto puede ser más común en mujeres con recuentos de CD4 superiores a 250 células/mm3, especialmente durante el embarazo. Otros efectos secundarios informados incluyen fiebre, fatiga, dolor de cabeza, somnolencia y náuseas

Efavirenz 

Es un NNRTI con actividad potente contra el VIH-1. El medicamento debe usarse sólo en combinación con otros agentes efectivos y no debe agregarse como el único agente nuevo a un régimen fallido. El efavirenz se ha usado de manera amplia debido a su conveniencia, eficacia y tolerabilidad a largo plazo. Especialmente popular es la coformulación de una sola dosis de efavirenz, TDF y emtricitabina. El efavirenz más dos NRTI fue un régimen preferido para los pacientes que no habían recibido tratamiento previo, pero está siendo reemplazado en muchas partes del mundo por regímenes con mejor tolerabilidad. Una dosis diaria de 400 mg de efavirenz puede ser al igual de eficaz y mejor tolerada que la dosis estándar de 600 mg

Inhibidores de entrada 

Los dos medicamentos disponibles en esta clase, enfuvirtida y maraviroc, tienen diferentes mecanismos de acción. La enfuvirtida inhibe la fusión de las membranas virales y celulares mediadas por las interacciones gp41 y CD4. El maraviroc es un antagonista del receptor de quimiocinas y se une al receptor CCR5 de la célula huésped para bloquear la unión de gp120 viral 

Maraviroc

El maraviroc está aprobado para su uso en adultos infectados por el VIH que tienen evidencia inicial de virus predominantemente CCR5-trópico. El medicamento no tiene actividad contra virus que son CXCR4-trópico o dual-trópico. El maraviroc conserva la actividad contra los virus que se han vuelto resistentes a los agentes antirretrovirales de otras clases debido a su mecanismo de acción único. El VIH puede desarrollar resistencia a este medicamento a través de dos vías distintas. Un paciente que inicie la terapia de maraviroc con VIH que es sobre todo CCR5-trópico puede experimentar un cambio en el tropismo a CXCR4 o predominio de tropismo dual/mixto. Esto es especialmente probable en pacientes que albergan CXCR4 de bajo nivel, pero no detectado, o virus de tropismo doble o mixto antes del inicio de maraviroc. De forma alternativa, el VIH puede retener su tropismo CCR5, pero ganar resistencia al fármaco a través de mutaciones específicas en el asa V3 de gp120 que permiten la unión del virus en presencia de un inhibidor

El maraviroc es un sustrato de CYP3A4 y susceptible a las interacciones farmacocinéticas de medicamentos que involucran inhibidores o inductores de CYP3A4. El maraviroc en sí no es un inhibidor de la CYP o un inductor in vivo, aunque las dosis altas de maraviroc (600 mg al día) pueden aumentar las concentraciones de la debrisoquina del sustrato CYP2D6

Enfuvirtida 

La enfuvirtida es un péptido sintético de 36 aminoácidos que no es activo contra el VIH-2, pero es ampliamente efectivo contra distintas cepas del VIH-1. La enfuvirtida está aprobada por la FDA para su uso sólo en adultos con experiencia en el tratamiento y niños de más de 6 años de edad que tienen evidencia de replicación del VIH a pesar de la terapia antirretroviral en curso. El costo y la vía de administración del fármaco (inyección subcutánea dos veces al día) limitan su uso a aquellos que no tienen otras opciones de tratamiento

ADME. 

La enfuvirtida es el único medicamento antirretroviral aprobado que debe administrarse por vía parenteral. La biodisponibilidad de la enfuvirtida subcutánea es del 84% en comparación con una dosis intravenosa. La farmacocinética del fármaco subcutáneo no se ve afectada por el sitio de inyección. La principal ruta de eliminación de la enfuvirtida no ha sido determinada. La vida media del fármaco parenteral es de 3.8 h, lo que requiere una administración dos veces al día; esto puede crear problemas de adherencia para el paciente.

Inhibidores de integrasa 

Debido a que no se sabe que el DNA humano se someta a la escisión/reintegración, este proceso es un objetivo excelente para la intervención antiviral selectiva. Los inhibidores de la integrasa del VIH previenen la formación de enlaces covalentes entre el DNA del huésped y del virus, un proceso conocido como transferencia de cadena, supuestamente al interferir con los cationes divalentes esenciales en el núcleo catalítico de la enzima

Raltegravir 

El raltegravir bloquea la actividad catalítica de la integrasa codificada por VIH, previniendo la integración del DNA viral en el cromosoma del huésped. El raltegravir tiene una actividad potente contra el VIH-1 y el VIH-2. Debido a su mecanismo único de acción este agente conserva la actividad contra virus que se han vuelto resistentes a los agentes antirretrovirales de otras clases. El raltegravir está aprobado para su uso en adultos infectados por el VIH y niños mayores de 4 semanas de edad. Recientemente se aprobó una formulación oral de 1200 mg una vez al día, eliminando la necesidad de una doble dosificación diaria.

Elvitegravir 

El elvitegravir bloquea la actividad catalítica de la integrasa codificada por el VIH, lo que impide la integración del DNA viral en el cromosoma del huésped tanto para el VIH-1 como para el VIH-2. El elvitegravir conserva la actividad contra virus que se han vuelto resistentes a los agentes antirretrovirales de otras clases, pero comparte resistencia cruzada con mutaciones que afectan al inhibidor de la integrasa del VIH raltegravir

Dolutegravir 

 El dolutegravir bloquea la actividad catalítica de la integrasa de VIH-1 y VIH-2 codificada por VIH, lo que impide la integración del DNA viral en el cromosoma del huésped. El dolutegravir retiene la actividad contra los virus que se han vuelto resistentes a los agentes antirretrovirales de otras clases y también se mantiene activo contra algunos virus que son resistentes al raltegravir o al elvitegravir. El dolutegravir está aprobado para su uso en adultos infectados por el VIH y en niños mayores de 12 años que pesen al menos 40 kg. El dolutegravir también está disponible como una única tableta, una coformulación diaria con el abacavir y la lamivudina. Dada su alta eficacia, tolerabilidad y conveniencia, el dolutegravir es cada vez más popular como agente de partida en pacientes infectados por el VIH que no habían recibido tratamiento previo en países de altos ingresos

Pautas futuras del tratamiento 

Varios grupos de expertos emiten recomendaciones periódicas para el uso de medicamentos antirretrovirales para adultos y niños que no han recibido tratamiento. 

Las recomendaciones de tratamiento comparan varios regímenes actualmente disponibles para pacientes sin tratamiento previo y también abordan cuándo cambiar la terapia en individuos que están fallando en su régimen actual. Los medicamentos específicos recomendados pueden cambiar a medida que se disponga de nuevas opciones y se acumulen los datos de investigación clínica. La selección de medicamentos en el mundo desarrollado será impulsada por pruebas de resistencia genotípica y fenotípica. Sin embargo, es probable que las pautas futuras de tratamiento sigan siendo impulsadas por tres principios: • El uso de terapia de combinación para prevenir la aparición de virus resistentes. • El énfasis en la conveniencia del régimen, tolerabilidad y adherencia para suprimir crónicamente la replicación del VIH. • La comprensión de la necesidad de un tratamiento de por vida en la mayoría de las circunstancias. Las pautas de tratamiento no son suficientes para dictar todos los aspectos del manejo del paciente. Los prescriptores de la terapia antirretroviral deben mantener un fondo de conocimiento completo y actual con respecto a esta enfermedad y su farmacoterapia. Debido a que el tratamiento de la infección por el VIH es un asunto complejo y duradero, y dado que los errores pueden tener consecuencias graves e irreversibles para el paciente, la prescripción de estos medicamentos debe limitarse a aquellos con capacitación especializada.