Agentes antivirales (no retrovirales)

 Replicación viral y objetivo de los fármacos

Los virus son microorganismos simples que consisten en DNA o RNA de doble cadena o monocatenario encerrados en una cubierta de proteína llamada cápside, Los agentes antivirales efectivos inhiben los eventos replicativos específicos del virus o inhiben preferentemente la síntesis de proteínas o ácidos nucleicos dirigidas por virus en lugar de dirigidas por células hospedadoras.

Los virus de DNA incluyen poxvirus (viruela), herpesvirus (varicela, herpes zóster, herpes oral y genital), adenovirus (conjuntivitis, dolor de garganta), hepadnavirus (HBV) y papilomavirus (verrugas). La mayoría de los virus de DNA ingresan al núcleo de la célula hospedadora, donde el DNA viral se transcribe en el mRNA mediante la polimerasa de la célula hospedadora; el mRNA se traduce en la forma de célula hospedadora habitual en proteínas específicas de virus. Los poxvirus son una excepción; portan su propio RNA polimerasa y se replican en el citoplasma de la célula huésped.

La mayoría de los virus de RNA completan su replicación en el citoplasma de la célula hospedadora, pero algunos, como la influenza, se transcriben en el núcleo de la célula huésped. Los ejemplos de virus de RNA incluyen el virus de la rubéola (sarampión alemán), rabdovirus (rabia), picornavirus (poliomielitis, meningitis, resfríos, hepatitis A), arenavirus (meningitis, fiebre de Lassa), flavivirus (meningoencefalitis del Nilo occidental, fiebre amarilla, hepatitis C, virus del Zika), ortomixovirus (influenza), paramixovirus (sarampión, paperas), y coronavirus (resfriados, SARS); los retrovirus son virus RNA que incluyen el HIV.

Fármacos contra herpesvirus

El virus del herpes simple tipo 1 generalmente causa enfermedades de la boca, la cara, la piel, el esófago o el cerebro. El virus del herpes simple (HSV-2) suele causar infecciones en los genitales, el recto, la piel, las manos o las meninges. Ambos provocan infecciones graves en recién nacidos. Los agentes utilizados en el tratamiento del HSV funcionan mediante varios mecanismos para inhibir la replicación del DNA viral en la célula hospedadora.

Aciclovir y valaciclovir

El aciclovir es el prototipo de un grupo de agentes antivirales que son congéneres de nucleósidos, que se fosforilan intracelularmente por una cinasa viral y luego por las enzimas de la célula huésped, para convertirse en inhibidores de la síntesis del DNA viral. Los agentes relacionados incluyen penciclovir y ganciclovir

Mecanismos de acción y resistencia 

El aciclovir inhibe la síntesis de DNA viral, su selectividad de acción depende de la interacción con HSV TK (timidina cinasa) y DNA polimerasa. La HSV TK facilita la fosforilación inicial de aciclovir y, por tanto, se produce sólo en células infectadas con el virus. La afinidad de aciclovir por la HSV TK es unas 200 veces mayor que por la enzima de mamífero

ADME 

La biodisponibilidad oral de aciclovir es de aproximadamente 10 a 30% y disminuye con el aumento de la dosis. La administración de una dosis oral se puede mejorar con la forma de profármaco, valaciclovir. El valaciclovir es una versión esterificada con mayor biodisponibilidad (55 a 70%) que el aciclovir; la desesterificación ocurre de manera rápida y casi completa después de la administración oral. A diferencia del aciclovir, el valaciclovir es un sustrato para transportadores de péptidos intestinales y renales. El aciclovir se distribuye de modo extenso en los fluidos corporales, incluidos el líquido vesicular, el humor acuoso y el líquido cefalorraquídeo. En comparación con el plasma, las concentraciones salivales son bajas, y las concentraciones en la secreción vaginal varían mucho. El aciclovir se concentra en la leche materna, el líquido amniótico y la placenta. Los niveles plasmáticos en recién nacidos son similares a los niveles maternos

 La t1/2 de eliminación de aciclovir es de unas 2.5 h (rango 1.5-6 h) en adultos con función renal normal. En neonatos, su t1/2 de eliminación es de aproximadamente 4 horas, y aumenta a 20 horas en pacientes anúricos.

Usos terapéuticos 

El uso clínico de aciclovir se limita al herpesvirus. El aciclovir es más activo contra el HSV-1 (rango de CP efectivo: 0.02-0.9 μg/mL), cerca de la mitad que el activo contra HSV-2 (0.03-2.2 μg/mL), un décimo más potente contra el VZV (0.8-4.0 μg/mL) y el EBV, y menos activo contra CMV (generalmente >20 μg/mL) y el HHV-6

El aciclovir oral junto con corticosteroides sistémicos parece beneficioso en el tratamiento de la parálisis de Bell; el valaciclovir es ineficaz en la neuritis vestibular aguda

En pacientes inmunocomprometidos con infección mucocutánea por VHS, el aciclovir intravenoso (250 mg/m2 cada 8 h durante 7 días) acorta el tiempo de cicatrización, la duración del dolor y el periodo de eliminación del virus. El aciclovir oral (800 mg cinco veces por día) y el valaciclovir (1000 mg dos veces al día) durante 5 a 10 días también son efectivos. Las recidivas son comunes después del cese de la terapia y pueden requerir supresión a largo plazo. En aquellos con infecciones muy específicas de HSV labiales o faciales, el aciclovir tópico puede proporcionar algún beneficio. El aciclovir por vía intravenosa puede ser beneficioso en la diseminación visceral del VHS en pacientes inmunocomprometidos y en pacientes con quemaduras infectadas por el VHS.

La profilaxis sistémica con aciclovir es altamente efectiva en la prevención de infecciones por HSV mucocutáneas en pacientes seropositivos sometidos a inmunosupresión. El aciclovir intravenoso (250 mg/m2 cada 8 a 12 h) iniciado antes del trasplante y que continúa durante varias semanas previene la enfermedad del VHS en los receptores de trasplante de médula ósea. Para los pacientes que pueden tolerar los medicamentos orales, el aciclovir oral (400 mg cinco veces al día) es eficaz y el aciclovir oral a largo plazo (200-400 mg tres veces al día durante 6 meses) también reduce el riesgo de infección por VZV

Infecciones por virus del herpes simple. 

En las infecciones genitales iniciales por HSV, el aciclovir oral (200 mg cinco veces al día o 400 mg tres veces al día durante 7 a 10 días) y el valaciclovir (1000 mg dos veces al día durante 7 a 10 días) se asocian con reducciones significativas en la diseminación del virus, síntomas, y tiempo para la curación. El aciclovir por vía intravenosa (5 mg/kg cada 8 h) tiene efectos similares en pacientes hospitalizados con infecciones genitales primarias reduce marcadamente, aunque no se elimina. La supresión del herpes genital con valaciclovir reduce el riesgo de transmisión de la infección a una pareja susceptible casi en 50%, en un periodo de 8 meses

Efectos secundarios 

En términos generales, el aciclovir se tolera bien. La supresión crónica del herpes genital con aciclovir se ha utilizado de forma segura hasta por 10 años. No se ha reconocido una excesiva frecuencia de anomalías congénitas en bebés nacidos de mujeres expuestas a aciclovir durante el embarazo, El aciclovir oral se ha asociado con poca frecuencia con náuseas, diarrea, erupción cutánea o cefalea y, muy raramente, con insuficiencia renal o neurotoxicidad

Cidofovir

El cidofovir inhibe de manera sinérgica la replicación del CMV en combinación con ganciclovir o foscarnet

Mecanismos de acción y resistencia

El cidofovir inhibe la síntesis de DNA viral al retrasar y, finalmente, interrumpir el alargamiento de la cadena. Las enzimas celulares lo metabolizan a su forma difosfato activo; los niveles de metabolitos fosforilados son similares en células infectadas y no infectadas. El difosfato actúa como un inhibidor competitivo con respecto al dCTP y como un sustrato alternativo para la DNA polimerasa viral.

ADME

El cidofovir se elimina por el riñón a través de la filtración glomerular y la secreción tubular. Más de 90% de la dosis se recupera sin cambios en la orina. El probenecid bloquea el transporte tubular de cidofovir y reduce la eliminación renal y la nefrotoxicidad asociada. La eliminación se relaciona linealmente con la eliminación de creatinina; la t1/2 aumenta a 32.5 h en pacientes con CAPD. La hemodiálisis elimina más de 50% de la dosis administrada

Usos terapéuticos 

El cidofovir intravenoso está aprobado para el tratamiento de la retinitis por CMV en pacientes infectados por HIV. El cidofovir por vía intravenosa se ha utilizado para tratar la infección por HSV mucocutánea resistente a aciclovir, la enfermedad por adenovirus en receptores de trasplantes y el extendido molusco contagioso en pacientes con HIV. Las dosis reducidas sin probenecid pueden ser beneficiosas en la nefropatía por virus BK en pacientes con trasplante renal.

Efectos secundarios 

La nefrotoxicidad es el principal efecto secundario que limita la dosis del cidofovir intravenoso. El probenecid oral concomitante y la prehidratación con solución salina reducen el riesgo de toxicidad renal; sin embargo, el probenecid altera la eliminación renal de muchos agentes, aunque no del cidofovir.

La aplicación tópica de cidofovir se asocia con reacciones en el sitio de aplicación relacionadas con la dosis (p. ej., ardor, dolor y prurito) en hasta un tercio de los pacientes y ocasionalmente ulceración. El cidofovir se considera un cancerígeno humano potencial. Puede causar infertilidad y se clasifica como categoría de embarazo C.

Famciclovir y penciclovir

El penciclovir es similar al aciclovir en su espectro de actividad y potencia contra HSV y VZV. También es inhibidor del HBV

Mecanismos de acción y resistencia

El penciclovir es un inhibidor de la síntesis de DNA viral. En las células infectadas con HSV o VZV, el penciclovir se fosforila inicialmente por TK viral. El trifosfato de penciclovir es un inhibidor competitivo de la DNA polimerasa viral, la resistencia durante el uso clínico es baja. Los herpesvirus resistentes a aciclovir y deficientes en TK tienen resistencia cruzada con penciclovir

ADME

La t1/2 de eliminación de penciclovir de la plasma promedia unas 2 h, y más de 90% se excreta sin cambios en la orina. Después de la administración oral de famciclovir, la eliminación no renal representa alrededor de 10% de cada dosis, principalmente a través de la excreción fecal, pero el penciclovir (60% de la dosis) y su precursor 6-desoxi (<10% de la dosis) se eliminan sobre todo en la orina. La t1/2 en plasma promedia 9.9 h en insuficiencia renal (ClCr <30 mL/min); la hemodiálisis elimina con eficacia el penciclovir.

Usos terapéuticos

El famciclovir oral, el penciclovir tópico y el penciclovir intravenoso están aprobados para tratar las infecciones por HSV y VVZ. El famciclovir oral (250 mg tres veces al día durante 7 a 10 días) es tan eficaz como el aciclovir en el tratamiento del herpes genital de primer episodio. En pacientes con HSV genital recurrente, el tratamiento con famciclovir iniciado por el paciente (125 o 250 mg dos veces al día durante 5 días) reduce el tiempo de curación y los síntomas en alrededor de 1 día. El famciclovir (250 mg dos veces al día hasta 1 año) es eficaz para la supresión del HSV genital recurrente, pero las dosis únicas diarias son menos efectivas. Dosis más altas (500 mg dos veces al día) reducen las recurrencias de HSV en personas infectadas por el HIV

En adultos inmunocompetentes con herpes zóster de 3 días de duración o menos, el famciclovir (500 mg tres veces al día durante 10 días) es al menos tan eficaz como el aciclovir (800 mg cinco veces al día) para reducir el tiempo de curación y el dolor asociado con el zóster, en particular en aquellos de 50 años o más.

Efectos adversos 

El famciclovir oral se asocia con cefalea, diarrea y náuseas. Se han reportado urticaria, erupción cutánea y alucinaciones o estados confusionales (predominantemente en ancianos).

La seguridad en el embarazo no se ha establecido aun.

Ganciclovir y valganciclovir

Mecanismos de acción y resistencia 

El ganciclovir inhibe la síntesis de DNA viral. Durante la infección por HSV es monofosforilado intracelularmente por la TK viral, y por una fosfotransferasa viral codificada por el gen UL97, durante la infección por CMV. El difosfato de ganciclovir y el trifosfato de ganciclovir están formados por las enzimas del hospedador. En células infectadas por CMV aparecen concentraciones de trifosfato de ganciclovir, como mínimo, 10 veces más altas que en las no infectadas

Usos terapéuticos 

En la retinitis por CMV, el tratamiento de inducción inicial (5 mg/kg IV cada 12 h durante 10-21 días) se asocia con una mejoría o estabilización en, aproximadamente, 85% de los pacientes. La reducción de la excreción viral suele ser evidente en 1 semana, y la mejoría del fondo de ojo se observa en 2 semanas. Debido al alto riesgo de recaída, los pacientes con sida con retinitis requieren una terapia supresiva con altas dosis de ganciclovir (5 mg/kg/d).

El tratamiento con ganciclovir (5 mg/kg cada 12 h durante 14 a 21 días) puede ser beneficiosa en otros síndromes de CMV en pacientes con sida o receptores de trasplantes de órganos sólidos.
Efectos secundarios la mielosupresión es la principal toxicidad limitante de la dosis de ganciclovir. La neutropenia ocurre en alrededor de 15 a 40% de los pacientes, se observa con más frecuencia durante la segunda semana de tratamiento y, por lo general, es reversible durante la semana posterior al cese de la medicación. Se ha producido neutropenia letal persistente

Foscarnet

Mecanismos de acción y resistencia 

El foscarnet inhibe la síntesis de ácidos nucleicos virales al interactuar directamente con la DNA polimerasa del HSV o la transcriptasa inversa del HIV

Los herpesvirus resistentes a foscarnet tienen mutaciones puntuales en la DNA polimerasa viral.

Usos terapéuticos

En la retinitis por CMV en pacientes con sida, el foscarnet (60 mg/kg cada 8 h o 90 mg/kg cada 12 h durante 14 a 21 días, con posterior mantenimiento crónico de 90 a 120 mg/kg al día en una dosis) se asocia con estabilización clínica en cerca de 90% de los pacientes.

En infecciones por CMV, el foscarnet puede reducir el riesgo de sarcoma de Kaposi en pacientes infectados por HIV. También se han usado inyecciones intravítreas de foscarnet. En las infecciones por HSV mucocutáneas resistentes al aciclovir, las dosis más bajas de foscarnet (40 mg/kg cada 8 h durante ≥7 días) se asocian con el cese del virus y con la cicatrización completa de las lesiones en, aproximadamente, tres cuartas partes de los pacientes

Efectos secundarios 

La nefrotoxicidad y la hipocalcemia sintomática son las principales toxicidades que limitan la dosis. Los aumentos en la creatinina sérica ocurren hasta en la mitad de los pacientes, pero por lo general son reversibles después del cese. Las dosis altas, la infusión rápida, la deshidratación, la insuficiencia renal previa y los fármacos nefrotóxicos concurrentes son factores de riesgo.

Fomivirsen

El fomivirsen es activo contra cepas de CMV resistentes a ganciclovir, foscarnet y cidofovir. Se administra mediante inyección intravítrea en el tratamiento de la retinitis por CMV en pacientes intolerantes o que no responden a otras terapias. Después de la inyección, se elimina lentamente del vítreo (t1/2 ∼55 h) a través de la distribución a la retina y la probable digestión con exonucleasa. En pacientes infectados por HIV con retinitis por CMV refractaria y amenazante a la vista, las inyecciones de fomivirsen (330 μg semanales durante 3 semanas, y luego cada 2 semanas, o en los días 1 y 15, seguidas de inyecciones mensuales) retrasan significativamente el tiempo para la progresión de la retinitis. Los efectos secundarios oculares incluyen iritis en hasta un cuarto de los pacientes, que se pueden tratar con corticosteroides tópicos; además, vitritis, cataratas, y aumentos en la presión intraocular en 15 a 20% de los pacientes. El uso reciente de cidofovir puede aumentar el riesgo de reacciones inflamatorias 

Docosanol

El docosanol inhibe la replicación in vitro de muchos virus con envoltura lipídica, incluido el HSV. No inactiva de manera directa el HSV, pero parece bloquear la fusión entre las membranas de la envoltura celular y viral e inhibe la penetración viral en la célula. El tratamiento tópico que comienza en el lapso de las 12 h de los síntomas prodrómicos o el inicio de la lesión reduce el tiempo de curación en aproximadamente 1 día y se tolera bien. No se obtiene beneficio si el tratamiento se inicia en las fases de pápula o ulteriores

Idoxuridina

para el tratamiento tópico del herpes labial, el genital y el zóster. Las reacciones adversas incluyen dolor, prurito, inflamación y edema del ojo o párpados; en raras ocasiones aparecen reacciones alérgicas.

Trifluridina

Este fármaco inhibe la replicación de herpesvirus, incluidas las cepas resistentes al aciclovir, y también inhibe la síntesis de DNA celular a concentraciones relativamente bajas. El monofosfato de trifluridina inhibe de forma irreversible la timidilato sintasa, y el trifosfato de trifluridina es un inhibidor competitivo de la incorporación de trifosfato de timidina en el DNA; la trifluridina se incorpora al DNA viral y celular. Se ha descrito HSV resistente a la trifluridina.

Las reacciones adversas incluyen molestias en la instilación y edema palpebral. Las reacciones de hipersensibilidad y la irritación son poco comunes. La trifluridina tópica también parece ser efectiva en algunos pacientes con infecciones cutáneas por HSV resistentes a aciclovir.

Fármacos antiinfluenza 

Se han aprobado cinco fármacos para el tratamiento y la prevención de la infección por el virus de la gripe: los antivirales adamantínicos (amantadina y rimantadina), el oseltamivir, el zanamivir y el peramivir

Amantadina y rimantadina

Mecanismos de acción y resistencia 

La amantadina y la rimantadina inhiben la fase inicial de la replicación del virus, probablemente la pérdida de la cubierta; en algunas cepas también actúan en una fase tardía del ensamblado viral, quizás mediada por la alteración del procesamiento de la hemaglutinina.

Usos terapéuticos 

Aunque ambos medicamentos son útiles para la prevención y el tratamiento de las infecciones causadas por el virus de la influenza A, la vacunación contra la influenza es un medio más rentable para reducir la carga de la enfermedad. La amantadina y la rimantadina son activas sólo contra los virus de influenza A susceptibles (no contra la influenza B); la rimantadina es cuatro a 10 veces más activa que la amantadina. Prácticamente todas las cepas de gripe H3N2 que circulan en todo el mundo son resistentes a estos fármacos

Efectos secundarios

Los efectos secundarios más frecuentes relacionados con la amantadina y la rimantadina son del CNS y GI relacionados con la dosis: nerviosismo, aturdimiento, dificultad para concentrarse, insomnio, pérdida del apetito y náuseas

Oseltamivir

Mecanismos de acción y resistencia 

La neuraminidasa de la gripe separa los residuos terminales de ácido siálico y destruye los receptores reconocidos por la hemaglutinina viral que aparecen en la superficie celular en los viriones hijos y en las secreciones respiratorias, la inhibición de la actividad de la neuraminidasa conduce a la agregación viral en la superficie celular y reduce la propagación del virus dentro del tracto respiratorio.

Usos terapéuticos 

El oseltamivir oral es efectivo en el tratamiento y la prevención de las infecciones por el virus de la influenza A y B. El tratamiento de adultos previamente sanos (75 mg dos veces al día durante 5 días), o niños de 1 a 12 años (dosis ajustada al peso) con influenza aguda, reduce la duración de la enfermedad en alrededor de 1 a 2 días, acelera la recuperación funcional y reduce el riesgo de complicaciones que conducen al uso de antibióticos en un 40 a 50%.

Efectos secundarios 

El oseltamivir oral se asocia con náuseas, molestias abdominales y, con menos frecuencia, vómitos. El malestar GI suele resolverse en 1 a 2 días a pesar de la administración continua de la dosificación y puede prevenirse con la administración de alimentos. Un estudio de profilaxis en adultos mayores reportó un aumento en la frecuencia de cefalea.

Zanamivir

Inhibe la replicación in vitro de los virus de la influenza A y B, incluidas las cepas resistentes a la amantadina y la rimantadina, y diferentes variantes resistentes al oseltamivir.

Mecanismos de acción y resistencia 

El zanamivir inhibe la neuraminidasa viral y, por tanto, provoca la agregación viral en la superficie celular y reduce la diseminación del virus dentro del tracto respiratorio. 

Usos terapéuticos 

El zanamivir inhalado es eficaz para la prevención y el tratamiento de infecciones por virus A y B de la influenza. El tratamiento temprano con zanamivir (10 mg [dos inhalaciones] dos veces al día durante 5 días) de la influenza febril, en adultos ambulatorios y niños de 5 años o más, acorta 1 a 3 días el tiempo de resolución de la enfermedad, y en adultos reduce en 40% el riesgo de complicaciones del tracto respiratorio bajo que requieren el uso de antibióticos.

Efectos secundarios 

El zanamivir inhalado por vía oral generalmente es bien tolerado en adultos ambulatorios y niños con influenza. Se han reportado sibilancias y broncoespasmo en algunos pacientes infectados con influenza sin enfermedad conocida de la vía aérea, y se han producido deterioros agudos de la función pulmonar, incluidos los desenlaces fatales, en aquellos con asma subyacente o enfermedad obstructiva crónica de las vías respiratorias. Este fármaco no suele recomendarse para el tratamiento de pacientes con enfermedad de las vías respiratorias subyacentes debido al riesgo de eventos adversos graves

Peramivir 

El peramivir es un inhibidor de la neuraminidasa del virus de la influenza aprobado en fecha reciente por la FDA, indicado para el tratamiento de la influenza aguda no complicada en pacientes de 18 años o más que han presentado síntomas durante no más de 2 días. 

Mecanismos de acción y resistencia 

El peramivir tiene un mecanismo de acción similar al de otros inhibidoras de la neuraminidasa. La resistencia a neuraminidasa puede ocurrir como resultado de mutaciones puntuales en los genes de neuraminidasa o hemaglutinina, o en ambos.

Usos terapéuticos 

Se administra en una sola dosis de 600 mg, por infusión intravenosa durante 15-30 minutos. Un ensayo clínico de fase II demostró que el peramivir intravenoso (300 o 600 mg como infusión de dosis única) redujo el tiempo de alivio de los síntomas, de 82 h (placebo) a 59 h (tratamiento con 600 mg de peramivir)

Efectos secundarios

El evento adverso más común (>2%) es la diarrea. Se han producido reacciones de hipersensibilidad (p. ej., síndrome de Stevens-Johnson y eritema multiforme) y los pacientes tratados con influenza pueden tener un mayor riesgo de eventos neuropsiquiátricos como alucinaciones, delirio y comportamiento anormal. 

Interferón

Los interferones son citocinas potentes que poseen actividad antiviral, inmunomoduladora y antiproliferativa

Además, a los IFN se les ha otorgado el estado de medicamento huérfano para una variedad de estados de enfermedades raras, que incluyen fibrosis pulmonar idiopática, papilomatosis laríngea, artritis reumatoide juvenil e infecciones asociadas con enfermedad granulomatosa crónica. 

Papilomavirus 

La inyección intralesional de varios IFN naturales y recombinantes en condilomas acuminados refractarios (verrugas genitales) se asocia con la depuración completa de dichas verrugas en 36 a 62% de los pacientes, pero se prefieren otros tratamientos. La recaída ocurre de 20 a 30% de los pacientes. La verruga vulgar puede responder al IFN-α intralesional. La administración intramuscular o subcutánea se asocia con cierta regresión del tamaño de la verruga, pero una mayor toxicidad. El IFN sistémico proporciona un beneficio adyuvante en la papilomatosis laríngea juvenil recurrente y en el tratamiento de la enfermedad laríngea en pacientes mayores.

Otros virus 

Se ha demostrado que los interferones tienen efectos virológicos y clínicos en diversas infecciones por herpesvirus, incluidas infecciones genitales por HSV, infección por herpes zóster localizada de pacientes con cáncer o adultos mayores, e infecciones por CMV en pacientes con trasplante renal. Sin embargo, el IFN en general se asocia con más efectos secundarios y beneficios clínicos inferiores en comparación con las terapias antivirales convencionales. Las combinaciones de IFN y trifluridina aplicadas tópicamente parecen activas en las infecciones por HSV mucocutáneas resistentes al aciclovir. En personas infectadas por el HIV, los IFN se han asociado con efectos antirretrovirales. Sin embargo, en la infección
avanzada, la combinación de zidovudina e IFN está asociada con sólo un beneficio transitorio y una toxicidad hematológica excesiva.